说到遗憾病，很多人都会想到先天愚型、多指（趾）、先天性聋哑、血友病等疾病，这些遗传疾病完全是由于遗传因素决定的。一般发病需要几年或者十几年的时间才能出现明显症状。近十年来，随着DNA分析技术的发展，人们逐渐意识到更多遗传病有着更为复杂的遗传机制。致病变异，上可至大的拷贝数变异（CNV），下可至单个点突变。

    这一下，情况变得很复杂，“单个突变 – 单一疾病”的模式不再奏效。在分析遗传机制时，人们不仅仅要覆盖单个或多个基因，还需要构建完整的突变谱，从更大的视角去了解疾病。这不但有利于基础研究，也有利于未来的疗法开发。那么，具体策略如何呢？Oxford Gene Technology（OGT）公司近日发布了基因组分析的白皮书，介绍了临床遗传学研究的策略。

    如何利用现有工具去深入了解复杂的遗传疾病，包括新一代测序（NGS）、芯片和Sanger测序。埃默里遗传学实验室的Madhuri Hegde教授一直位于遗传病研究的前沿，他通常采用以下方法对遗传病进行综合分析。

    他们利用NGS来检测单个点突变，而对于目的区域中存在挑战性的外显子/区域，他们采用传统的Sanger测序来填补。同时，他们还利用aCGH来检测CNV。尽管点突变和CNV是遗传病的主要因素，但对于一些疾病而言，真正全面的分析还需要其他方法，如甲基化分析。

    文中也指出了各种方法的优缺点。全基因组测序尽管是遗传病和癌症研究的强大工具，但它产生了海量的数据，而这些数据的分析相当复杂，需要大量资源。在许多临床研究中，人们感兴趣的往往是基因组中的特定区域。因此，靶向测序比全基因组测序更受欢迎。    通过缩小目标范围，靶向测序可实现更深度的覆盖，从而提高变异检测的机会。不过，NGS数据的准确性会受到某些DNA序列的影响，如GC含量。在这种情况下，Sanger测序仍有优势。    当然，对于CNV而言，靶向测序就爱莫能助了。这时还要借助于CNV检测的金标准方法Array-CGH（aCGH）。这是一种特异、灵敏而快速的检测技术。由于确切的基因组位置已知，畸变可直接定位到染色体位置。不过，芯片的分辨率和应用要根据其设计而定，包括探针长度和基因组覆盖度。OGT的aCGH平台采用60-mer寡核苷酸探针，带来了更为出色的CNV检测。    

    文章还具体介绍了Hegde教授的实验室如何利用这种综合分析策略，来研究癌症和遗传病。对于黑斑息肉综合征，测序未能发现STK11基因中的突变，而aCGH分析发现了一段1325 bp的缺失。

    以上的内容介绍了复杂遗传病的发病机制。我们在了解了遗传病带给我们危害的同时，要学会避免遗传病的再次发生。尽量早检查早发现早治疗，彻底根除遗传病。