结直肠癌细胞起源可能有助于肿瘤间异质性产生，对肿瘤特征(不同表型和临床特征)鉴定很重要，特征的形成需要 WNT 途径。表达 LGR5、BMI 或 CD133 的肠道干细胞特异性活化?-catenin 途径导致腺瘤发生，这表明肠道干细胞是结直肠癌最常见的起源细胞。

    然而小鼠模型和结直肠癌病人肿瘤发生发展存在不同，意味着描述结直肠癌起源时需要考虑更多因素。首先，大部分结直肠癌遗传小鼠模型虽然导致腺瘤形成，但较少进展为癌;第二，结直肠癌遗传小鼠模型中腺瘤形成发生在小肠，而人类则主要发生在结肠;第三，人类结直肠癌发生发展受环境因素影响极大，例如小鼠模型中通常不存在慢性炎症。

    结直肠癌发生发展极其复杂，很难完全再现于小鼠模型，但是结直肠癌最常见遗传学突变 (APC、P53 和 KRAS) 影响干细胞动态变化致肿瘤形成方面取得进步。正常陷窝中干细胞持续以随机方式相互替代，癌性突变使某一克隆获得优势，野生型干细胞较少能代替此优势克隆。但突变干细胞并不是完全不变，仍可随机被野生型细胞代替，这使突变累积过程变得很复杂。

    观察到的一些现象支持该模式：腺瘤看起来是一群可以进行有丝分裂的细胞群，在某个偶发事件触发下启动侵袭性亚克隆细胞快速生长，导致癌症发生发展。陷窝内正常与突变干细胞之间的竞争受炎症影响：P53 突变克隆正常情况下不比野生型细胞更具生长优势，但存在炎症的肠道更容易生长。

    这些现象清楚显示遗传学和环境因素在结直肠癌发生中的重要作用，通过影响干细胞克隆优势程度实现，这种优势在肿瘤进展中不断壮大，产生更具竞争性的结直肠癌。肿瘤生长早期，竞争发生在正常细胞与恶性细胞间，进展期竞争发生在恶性肿瘤细胞克隆间，意味着遗传学突变和环境压力双重作用下更具侵袭性的细胞克隆会渐次出现。

    在进展期肿瘤高度竞争的微环境中，癌细胞增加生存机会不仅仅要提高增殖能力，还要通过累积机制增加遗传飘变。这个过程中，因为肿瘤细胞超常的竞争力和异乎寻常的能力本身，转移性结直肠癌可能出现在进展肿瘤顶端。

    值得注意的是肿瘤进展后都会有癌症干细胞减少过程，原因要么是接受治疗得到缓解，要么是肿瘤治疗无效。这一现象是由结直肠癌“overshoot”所致，即无法控制的肿瘤不断扩增进而导致肿瘤的最终破坏，这与某个生态圈内人口远远超过环境所能承担范围时发生的事情类似。

    最近，肠道干细胞是结直肠癌细胞起源的概念受到挑战。研究显示结直肠癌可以起源于更加分化的细胞，主要由 NF-kB 结构活化所致。还有结果显示 APC 去 除和化学诱导炎症共同作用下，结直肠癌可以来自分化的静止 DCLK1 阳性丛细胞亚群。总之研究显示肿瘤既能起源于干细胞也可以源于非干细胞，这使结直肠癌细胞来源变化莫测。