肝脏干细胞是指与肝脏发育和再生有关的各类具有
干细胞特性的细胞类型的总称,根据细胞的来源,我们将它们分为肝内源性和肝外源性肝脏
干细胞两大类,每一类又有几种不同的细胞,但它们都有一个共同的特点,就是可以增殖分化成肝细胞。
肝内源性肝干细胞主要分为三类:肝卵原细胞、小肝细胞和胚胎源性肝细胞。其中主要以卵原细胞为主,所以,如果说狭义的肝脏干细胞,其实就是指卵圆细胞。
卵原细胞的发现其实很早,在1956年就由法伯等人在大鼠的肝脏中发现了,这是一类体积较小、核较大,呈卵圆形的细胞。它们除了有自我更新的功能以外,还可以分化成肝细胞和胆管上皮细胞。平时它们主要定位于肝终末小胆管处,处于静止状态,只有当肝组织发生严重损伤或肝细胞增殖被抑制时,它们才会被动员起来,移动到需要的区域并分化成肝细胞。
需要说明的一点是,实际上普通肝细胞的再生能力本来也是很强的,在很多情况下,小量的肝损伤都可以由肝细胞的自身增殖来修复,只有当肝组织发生严重损伤,或者因为疾病等因素普通肝细胞不能增殖时,卵圆细胞才会披挂上阵,行使修复的功能。
外源性肝干细胞则有很多种,主要有骨髓干细胞(包括造血干细胞和间充质干细胞)、胰脏干细胞和脂肪干细胞,还有很多种成体干细胞在体外也可以诱导成为肝细胞或肝细胞样的细胞,但真正应用于临床的,只有骨髓干细胞和胰腺干细胞。前者有强大的分化能力,易于取得和分离,后者与肝细胞不仅有相似的组织结构和相同的起源,而且还有实验表明二者之间可以相互转化。
应用肝脏干细胞治疗肝脏疾病,可以分3个阶段:
(1)当肝脏损坏还不是那么严重时,我们可以根据已有的肝脏干细胞的知识,通过刺激和动员,使卵圆细胞结束休眠,投入到救亡行动中去,拯救自己的肝脏。这需要研究肝脏干细胞在体内分化过程的人为控制,如何营造适宜的微环境和提供适当的细胞因子,以及如何在疾病环境下让这些细胞代替病损的组织而行使正常的生理功能。这些都是摆在科学家面前的挑战和机遇。
(2)当肝脏损坏进一步加剧后,慢条斯理的自我救赎已经不能奏效,那就需要投入新的救亡大军了。这时候我们就可以选择自体干细胞移植或者异体干细胞移植,多数会选择的是骨髓来源的间充质干细胞,我们可以把分离纯化好的间充质干细胞用腹腔镜直接通过门静脉注射到肝脏内,再加上特殊药物,使它们可以在肝脏内扎下根来,并且分化发育成有功能的肝脏细胞,专业上称“区域性原位移植”。但这是一个非常复杂的过程,而每个人的生理病理状态都会影响这一过程,所以如何稳定、高效地达到我们的目标还是科学家们研究的课题。
(3)还有一种方法,就是再造一个组织工程肝。无论是用内源性的还是外源性的肝干细胞,我们先给它一个支架,通常会选用具有良好的生物相容性和生物降解性的三维立体支架,天然的如:胶原、纤黏连蛋白、层黏连蛋白、透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖等,或者也可以用人工合成的高分子材料,如多孔聚乳酸乙醇酸;再使肝组织血管化,就是在我们体外培养的肝组织中构建出丰富的血管和毛细血管网,以提供细胞所需的营养、氧气和细胞因子;最后就是细胞回植,将肝脏干细胞植入到支架上,通过培养,形成组织工程肝,再移植到我们的病人体内。这一技术目前还处于实验阶段,但相信在科学家的努力下在不久的将来可以应用于临床,造福于广大肝病患者。
另外,还有一些比较另类的肝脏干细胞的治疗方法,比如“肝化脾”,就是把肝脏干细胞移植到脾内,让它们在脾内形成有功能的肝组织,从而达到修复的目的。脾脏内有丰富的血管可以使肝脏干细胞在它的红髓内长期生存和分化,但是脾脏内也含有大量免疫细胞,会把70%的肝脏干细胞清除掉,而且有可能会引起强烈的并发症,所以这只是个有益的尝试。
还有一种是将
肝脏干细胞移植到肠系膜上,那里也有丰富的血液供应以供
肝脏干细胞生长。但是种植的细胞只能在腹腔内悬浮生长,只能短期内改善肝功能,无法长期存活。