心脏不仅是一个动力器官,亦是一个内分泌组织,它可以产生和释放几百种生物活性物质。主要是多肽和蛋白质,总称为Cardiac Secretome。应用蛋白质组分析在细胞中约含20000多种蛋白质。目前鉴定出的分泌蛋白和多肽约有1000-2000种,约占细胞蛋白总数的5-10%。在心肌细胞鉴定出的分泌蛋白,现在约有80-120多种,它们或有信号肽序列、或有穿膜Domain,或有KDEL四种氨基酸的Motif等。但确切的心肌分泌蛋白和多肽数目尚不清楚,目前多是一种估计。心源性分泌物质大体可分为以下三大类:
心源性激素和生长因子:如心钠素、脑钠素、血管紧张素、肾上腺髓质素、Intermedin、降钙素基因相关肽、BK、ET、阿片肽、VEGF、Apelin、Adiponectin、IGF、FGF、TGF-β等等。在体内主要起旁分泌和循环分泌作用。它们是维持和调节心血管功能和肾脏水钠平衡的主要活性物质。
心源性介质:亦称心源性细胞因子,如TNF-α、白细胞介素、TGF-β、IL-6、MCP-1、PDGF、GDF-15、Fstl1、Myostatin、MIF、MANF等等。在体内主要起自分泌和旁分泌的作用。在心肌细胞之间和心肌与非心肌细胞之间起Cross Talk和Intercellular Communication的作用。主要调节炎症、应激、缺氧、损伤条件下心血管的生理和病生理效应。
细胞外基质和连接蛋白:亦称心源性基质,如EMC蛋白、MMP、胶原、Fibronetin、Intergrin、Annexin、Conneexins、热休克蛋白(HSP)、骨胶原蛋白(OPN)、Haparan Sulfates、Cathepsin、干细胞归巢因子等等。在体内主要起自分泌和旁分泌的作用。它们主要在心血管再塑、损伤修复和再生中发挥支撑和调节作用。
除了多肽和蛋白质以外,心脏分泌的物质还有NO、CO、H2S、Ach、氨基酸、腺苷、ATP、PG和一些甾体与脂类激素等。最近发现心脏还可通过Exosome和Microparticles(MP)的方式,释放一些核酸分子(RNA和DNA),如MicroRNA、mRNA等等。它们是一类新的Cardioac Secretomes,具有重要的调节作用。
心脏分泌Secretome的途径有多种方式,包括经典和非经典分泌、主动和被动分泌、维持性持续和调节性即时释放,以及非常规释放等等。但主要有两种类型:
经典分泌途径:亦称为内质网依赖性的分泌。心源介质的mRNA,在内质网相关的核糖体上合成为CKs,并经高基氏体转运和加工,形成各种分泌囊泡(Vesicles),进入胞浆,运输至胞膜,并与细胞膜融合,通过胞裂外排和胞吐作用,释放至胞外(见图解)。
非经典分泌途径:亦称非内质网依赖性的分泌途径。心源性介质的CKmRNA,在胞浆核糖体上合成不同的CKs,不经高基氏体,而是通过溶酶体、多囊体、微囊泡和复杂的蛋白通道分泌至胞外(详见图解)。
非常规(Unconvetion)的分泌亦有多种方式,主要有脂质介导的寡聚化和膜嵌入的自主分泌、ABC运载体、类自噬体囊泡和Golgi bypass等四种途径(详见图解)。此外,一些凋亡和损坏的细胞,可在细胞内形成凋亡小体、Shedding Vesicles、微颗粒、或通过自噬-溶酶体的途径,释放至细胞外(详见图解)。
在这些分泌和释放途径当中,Exosome 和各种微小体具有十分重要的意义,它是细胞一细胞间交通的一种“New Players”。它们不仅可以包含各种酶、蛋白质和多肽,而且亦可携带多种DNA和RNA,包括mRNA、mtDNA、MicroRNAs等等。这是一种新的细胞分泌小体和信息传递体。
应该指出,不同分泌物质、不同的分泌小体有着不同转运和分泌方式,有着不同的分泌囊泡和Exosome。其成分、结构、蛋白的修饰和变构、传输的机理和作用、选择性与靶向性都不尽相同。其机制是十分复杂的,我们还很不了解,需进一步的分析和研究。