胚胎干细胞( ES 细胞) 的生物学功能由众多复杂的信号转导网络调控, 其中保持ES 细胞未分化状态的调控途径备受瞩目。Nanog 是最新发现的一个在维持ES 细胞自我更新和保持全能性中发挥重要作用的转录因子, 独立于白血病抑制因子( leukemia inhibitory factor, LIF) 途径和骨形成蛋白( bone morphogenetic protein, BMP) 途径, 与OCT4, SOX2 共同位于细胞全能性调控网络的顶端。就Nanog 因子的结构、表达调控以及与生殖细胞肿瘤的关系作如下综述。

　关键词胚胎干细胞Nanog 未分化生殖细胞肿瘤胚胎干细胞( embryonic stem cells, ES 细胞) 是指从胚胎内细胞团或原始生殖细胞筛选分离出的具有多能性或全能性的细胞。ES 细胞的一个显著特性就是能够以一种自我更新的未分化的状态来无限地保持自我, 因此使得ES 细胞在再生医学、组织工程、药物研制、基因功能等研究领域的重大价值得以体现。目前关于ES 细胞保持未分化调控网络的研究主要有以下几条途径: ①白血病抑制因子 ( LIF) /STAT3 途径。②OCT3/4 途径。③Nanog 途径。 ④骨形成蛋白(BMP) 途径。⑤Wnt 途径。

　以往认为, LIF/STAT3 途径是ES 细胞自我更新所必需的。但有证据与此观点相反: 许多非ES 的其他类型细胞STAT3 途径也被激活; 缺失LIF/STAT3表达的胚胎也可得到正常的内细胞团; 鼠ES 细胞系在无LIF 的情况仍可自我更新。这些都说明存在另一不依赖STAT3 途径的而使ES 细胞维持其特性的基因。2003 年Chambers 等[1]和Mitsui 等[2]分别报道发现了一个新的转录因子Nanog, 意为“神秘的永远年轻的土地Tirnanog”。Nanog 在维持ES 细胞全能性中是必需的, 在内细胞团( inner cell mass, ICM) 、 ES 细胞和胚胎生殖细胞( embryonic germcells, EG) 中都有表达, 而在已分化的细胞和成体组织中不再表达[3]。近来, 研究表明Nanog 与生殖细胞肿瘤关系密切, 作为肿瘤发生有价值的分子标记更是引起了广泛关注[4]。

　Nanog 的结构

　Nanog 属于ANTP 类, NK 家族基因, 在人定位于12 号染色体12p13.31, 大小为7.84 Mb。Nanog 的 cDNA 由2 184 个核苷酸组成, 包含一个开放阅读框, 编码305 个氨基酸, 分为3 个区域: homeodomain 发挥蛋白之间相互作用及DNA 结合的作用; 氨基末端富含丝氨酸和苏氨酸, 可能与磷酸化作用有关; 羧基末端包含明显的W重复序列。氨基末端和羧基末端尽管没有明显的转录基序但均有转录活性, 羧基末端结构域的活性是氨基末端的7 倍。通过EST 确认Nanog 基因有4 个外显子, 所有的结合位点均遵从GT-AG 供受原则。同源盒位于外显子2 和外显子 3, 44 号和45 号homeodomain 残基之间[5]。Nanog 的 mRNA 序列尚未在DNA 水平上确定。

　Nanog 在小鼠和人ES 细胞中均存在, 其同源域在不同品系小鼠中94%相同, 在不同人种中87%相同。人Nanog 共有11 个假基因, 鼠Nanog 有2 个假基因[5]。即一类无编码DNA 序列, 在表面上与功能基因相似, 但由于许多突变以致失去了原有的功能, 其中一部分能明显阻止基因发挥正常的功能。Fairbankt 等[6]通过对比人与黑猩猩Nanog 基因及其假基因发现: 人Nanog 基因及除Nanog 8 外所有假基因在染色体的位置与黑猩猩相同, 而Nanog 8 在黑猩猩基因组中缺失, 是人在进化后出现的最新的一个假基因, 并推测Nanog 假基因家族在进化中由早及近顺序为: Nanog6,Nanog5,Nanog3,Nanog10,Nanog2, Nanog 9, Nanog 7, Nanog 1 和Nanog 4。最近研究表明ES 细胞特异性表达的基因( 如Nanog, STELLA 和OCT4) 具有的假基因数量远超过其他组织特异性基因, 假基因数量也许可成为ES 细胞特异性基因的标记[7]。