表皮生长因子受体(EGFR)与DNA复制第一步关键蛋白MCM7之间的联系。
“MCM7过表达标志着细胞增殖,与胶质母细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌和食管癌等等存在关联。然而一直以来对于它的功能调控机制却并不清楚。”“获得DNA复制执照(DNA licensing)是DNA复制的第一步,它实际上许可了DNA复制机器开始运作,MCM7对于这一步骤至关重要。EGFR信号可导致DNA合成和细胞生长,常常在人类癌症中发生功能失调。从前的研究并未显示MCM7的功能与EGFR信号存在关联。”
EGFR通过Lyn告知MCM7:推动癌症生长
在一系列的实验中,黃姿璇和共同主要作者、分子与细胞生物学系研究员Longfei Huo博士,以及同事们追踪了从EGFR活化到激活另一种信号分子Lyn,再到MCM7激活的信号传导级联反应。
EGFR和Lyn都是络氨酸激酶,它们均可通过磷酸化作用来激活其他的蛋白。研究小组发现,活化的EGFR使得Lyn磷酸化,转而Lyn又给MCM7标记上磷酸基团。研究人员发现三种作用都与人类肺癌和乳腺癌相关。
相比于乳腺癌低表达Lyn和MCM7的小鼠,乳腺癌高表达Lyn或MCM7的乳腺癌小鼠肿瘤体积要大2-3倍。
缩短患者生存的信号通路
“我们确定了这一信号通路与EGFR状态,以及乳腺癌患者的不良生存有关,”研究的资深作者洪明奇教授说。通过对125名乳腺癌患者肿瘤的Lyn状态和120名患者的MCM7状态进行分析,研究人员证实Lyn或MCM7低表达的患者生存率大大提高。在这两种情况下,高表达Lyn或MCM7的患者生存期达75个月的为60%,而这些蛋白低水平表达的患者为80%。
靶向EGFR的药物往往随着时间推移变得不再有效,因此,Lyn提供了一个可能有效的EGFR下游靶点。并且这一信号网络有可能是导致EGFR抑制剂药物耐药的一条信号通路。
Lyn抑制剂药物正在开发中
Lyn抑制剂已进入临床前以及早期阶段临床试验测试。由于它们还在研发当中目前还无法广泛获取。组合Lyn和EGFR抑制剂有可能提高对EGFR驱动癌症的疗效。“Lyn过表达有可能对于依赖于EGFR信号增殖的癌细胞至关重要。”其他的研究人员曾证实,对于不依赖于EGFR生存和生长的癌细胞,敲除Lyn 不会产生什么影响。