由于组织工程皮肤在组织结构和生理功能上与正常皮肤差别较大，这较大地影响了移植后的成功率，同时增加了手术的难度。刃厚皮片含有血管丛，移植后以凝结方式与创面结合，2～5天后，皮片中的血管与创面的血管发生连接。尽管1周内愈合尚未完成，但是自体移植皮片已经成活并有血液灌注。相比较，组织工程皮肤没有血管，血液灌注只有在血管化完全完成之后才能实现。

    如果血管化的进程稳定的话，那么血管化所需的时间应该与组织工程皮肤真皮层的厚度正相关，而且将大于刃厚皮片血管化所需的时间。由于血管化的时间延长，可能导致表皮层由于微生物的感染和/或营养不足而脱落。在体外培养过程中将表皮与真皮复合培养的优势之一就是其使用原则与自体皮肤移植基本相似，即移植可以一次手术完成。组织工程皮肤中的生物聚合物在移植后逐渐被吸收，其中的细胞开始重建新的组织。还有一种方法是先将真皮移植到创面，待长入血管而成活后，再用自体表皮膜片覆盖表面。这种方法增加了血管化的成功率以及愈合后创面新生纤维组织的密度，也增加了表皮膜片的成活率。其缺点是需要二次手术。

    研究表明局部应用抗生素的效果要好于整体用药。局部用药要求对各种革兰氏阴性与阳性细菌以及真菌等都有效抑制。在烧伤中这些细菌主要包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等。

    此外，所用抗生素的组织毒性必须小，否则将延缓创伤的愈合。另一个要注意的问题是，局部用药的抗菌机制不要与常用的抗败血症药物相似，否则一旦出现耐药菌株，则可能发生无法治疗的败血症。比如氨基糖苷类抗生素是治疗败血症的常规用药，那么就不要将其作为局部用药的候选。含有银离子的抗生素毒性较大，比如烧伤宁和硝酸银等，因为它可以把体液中的氯离子沉淀下来，不过McCauley等学者报告说，低浓度银离子的抗生素毒性并不大。Lineaweaver等研究了局部抗生素的毒性和抗菌性试验，找出了最佳的应用浓度，在保证了灭菌效果的同时，将毒性将到了最低。大量的研究找到了各种有效的抗生素以及复合应用抗生素的方案，这些治疗方法不仅可以有效抑制创口中的大多数微生物。

    组织工程皮肤留给临床学者的另一个难题就是其高昂的价格。单纯使用表皮膜片的价格已经不菲，如果再加上真皮替代物，那么价格则至少要加倍。价格成为组织工程皮肤在大面积应用方面的限制之一。目前为止，尚无资料显示使用任何组织工程皮肤可以节省患者的医疗费用。组织工程皮肤在现阶段治疗烧伤的时候仍然是传统治疗方法的极为重要的辅助手段，只有在某些特殊情况下，组织工程皮肤才能成为治疗的主角。