一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥举办。靶向治疗是当今抗肿瘤治疗的希望和发展趋势，而肿瘤标志物的深入研究则是靶向治疗赖以发展的基础，今年的ASCO大会就汇集了许多肿瘤标志物的相关研究新进展，同时人们对靶向治疗也有了更多新认识，尤其是对于非小细胞肺癌 （NSCLC）采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向治疗的策略有了更深入的理解。

    肿瘤生物标志物研究新进展

    研究表明，通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者的总生存期（OS），在已确定驱动基因突变的患者中，接受针对驱动基因的靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长。

    在不同病理类型中，肺癌驱动基因突变谱存在明显差异，即使在同样的病理类型中，东方人群与西方人群（高加索人种）也不完全相同。法国生物标志物研究是迄今在晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究，该研究发现了55%的EGFR突变（ASCO 2013摘要8000）。一项亚洲研究在370例中国肺腺癌和140例日本肺腺癌患者中评估了NSCLC腺癌基因突变谱，结果显示， 在亚裔患者中EGFR依然是腺癌最常见的驱动基因（ASCO 2013摘要7572）。东西方研究结果表明，在常见的突变基因中，EGFR突变在亚裔（包括中国）人群中的发生率明显高于白种人（30% 对17%），而KRAS突变在白种人中的发生率远高于亚裔人群。EGFR基因是亚洲肺腺癌患者突变概率最大、可使最多患者治疗获益的靶点。我国研究者还发现，EGFR突变率在早期和晚期NSCLC中相似（ASCO 2013摘要1547，1534）。

    EGFR-TKI治疗耐药后驱动基因突变谱将发生变化，且这种变化在靶向治疗的同时不断演变。耐药后再次活检是明确新的致癌驱动基因和耐药机制的有效方法。

    一项研究表明，EGFR-TKI耐药机制为EGFR二次突变和其他致癌基因的激活。有研究者评估了EGFR-TKI治疗NSCLC耐药过程中cMET/ErbB3激活和过表达的作用，结果显示，cMET和ErbB3在NSCLC患者对EGFR-TKI产生耐药的过程中具有重要作用，无论EGFR突变状态如何，EGFR/cMET相对水平高的患者无进展生存（PFS）显著更好，E/M指数及其活化可作为选择EGFR抑制剂和cMET抑制剂的预测标志物，但还需要前瞻性临床研究验证（ASCO 2013摘要11113）。布莱克利（Blakely CB）等通过对比治疗前后肿瘤标本的基因表达发现，EGFR突变的NSCLC可包含额外BRAF致癌驱动基因突变，并且在治疗前发生率低，EGFR-TKI治疗可以导致BRAF V600E表达肿瘤细胞扩增，产生获得性EGFR-TKI耐药，而BRAF抑制剂治疗后可逆转（ASCO 2013摘要11004）。

    韦斯曼（Weissman）等进行了一项EGFR-TKI 获得性耐药的综合基因组分析，研究揭示了在NSCLC患者中调控干细胞和神经元表型以及免疫逃逸的遗传事件在厄洛替尼获得性耐药中具有重要作用，而这一作用以往被忽略，该研究使我们深入了解了NSCLC中逃逸EGFR癌基因抑制的分子发病机制（ASCO 2013摘要11010）。

    耐药驱动基因的研究已取得了很多进展，但由于原发或继发性耐药的发生，未来驱动基因的检测决不是一次性就可解决的问题，需要在治疗过程进行动态检测。基因检测技术的不断发展和优化是未来根据驱动基因选择靶点治疗的技术保证，也是个体化治疗的基础。新一代测序方法都采用了大规模矩阵结构的微阵列分析技术，具有准确性高、快速、成本低廉、方法简便高效等优势，可更好地指导肺癌的靶向治疗。

    EGFR-TKI靶向治疗药物在晚期NSCLC 治疗方面已经显示出了巨大的优势，无论EGFR-TKI单药治疗还是EGFR-TKI与其他药物交替治疗均可使患者获益。对于EGFR-TKI治疗的患者，不可避免地会发生耐药，研究表明，患者发生耐药后，部分患者继续EGFR-TKI长期治疗，患者仍可获益。随着新的靶向药物不断问世，将为克服EGFR-TKI耐药提供更多的治疗策略。