有一个冷笑话，说的是有人吃大饼，吃到第七张大饼才感觉饱。这人于是感慨：早知道直接吃这第七张就好了，省了前面六张大饼的钱。

　　但凡有点生活经验的，都知道罗马不是一天建成的。即便没吃过大饼，也吃过饭，这饭需要一口一口吃才能吃饱。

　　但是说到癌症治疗，有个情况大家都很不明白，为什么新出的药都是来治疗晚期癌症?比如治疗乳腺癌的赫赛丁，美国FDA最先批准的时候是用来治疗晚期的乳腺癌;再比如非小细胞肺癌的靶向药物特罗凯，也是先批准来治疗晚期和有转移的患者。

　　不是说癌症越早越好治吗?把治疗重点放在晚期，有没有直接去吃第七张大饼的感觉?

　　这似乎是常识性的问题，却是现代医学遇到的难题。

　　晚期病人和早期病人都掉水里了，先救谁?

　　现代医学判断一个治疗药物有没有效果，要看临床试验里的治疗效果是否达到一定的指标。

　　在癌症治疗里，一个非常重要的金指标是总生存期(overall survival, OS)，就是病人从开始治疗到死亡的时间。如果一个治疗真的有效，那接受治疗的病人总生存期就会比对照组的长。

　　这个道理很简单，但是具体操作起来不容易，说白了还是因为钱的问题。

　　临床试验都是钱砸出来的。正规的临床试验，不会向病人收费，如果测试的是新药，虽然有时也可以让政府直接或者间接提供一些帮助，但一般主要的费用，包括药物之外的医疗费用，都需要由制药公司买单。如果试药的是早期的癌症病人，因为在现代的医护条件下生存期本来就比较长，要想看出新药的总生存期效果，临床试验周期需要拖很长，甚至会出现“病人还活着，公司倒闭了”的现象。

　　所以试验癌症新药的时候，很多情况下不得不选择晚期癌症的病人。癌症到了晚期，肯定不容易治，但是明知山有虎，也得偏向虎山行，正是因为对照组的病人生存期比较短，如果一个药有效，在治疗组就能简单粗暴地看出效果。制药公司如果想在最短时间内判断出药的效果，能尽快赶在药物有限的专利保护期内挣笔钱，只有这么办。

　　再说病人都到晚期了，再不急着救也许就没机会救了!冲着这个道路，FDA在审评新药申请的时候，对药物的安全性也不至于太苛刻，这样也能增加药物被批准的胜算。

　　乳腺癌靶向药物赫赛汀在1998年被FDA批准用来治疗晚期的乳腺癌。8年以后，赫赛汀胜利完成在早期病人中的临床试验，才又被批准用来治疗早期的乳腺癌。

　　当然，这8年的时间，足以把一些早期的病人拖成晚期。

　　是否对晚期癌症有效的药，对早期的也肯定有效果呢?

　　循证医学循的证据，是实验证据而不是道理，更不是推测。

　　比如非小细胞肺癌的EGFR靶向治疗药物，虽然已经批准了用来治疗晚期和有转移的病人，医生一般不会随便给早期的病人使用。

　　在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，来自中国吴一龙团队的研究结果终于阶段性地证明，对于早期非小细胞肺癌病人，术后使用靶向药物药物易瑞沙来辅助治疗，疗效显著优于化疗!(详见菠萝的文章：《靶向药辅助治疗降低40%肺癌复发风险!来自中国的重磅研究》)

　　这应该是靶向药物第一次在中早期病人里看出效果来，虽然最后总生存期的结果还没有出来。如果最后总生存期的结果也能证明靶向药相对于化疗的优势，而且能够确认对于脑转移的预防，那EGFR靶向药物就可以正式用来作为治疗早期肺癌的一线药物。

　　但是中国的非小细胞肺癌病人，只要有EGFR的相应突变， 很多在早期就已经开始使用靶向药物正式治疗了。我不知道这跑在证据之前的中国速度，到底是好事还是坏事?甚至，有的病人不知道有没有EGFR突变，也开始盲试，希望奇迹出现。

　　吴一龙团队这个研究中的病人群体，属于II期到IIIA期。目前还没有任何证据说明EGFR靶向药物在I期病人中也有疗效。

　　如今地球是平的，即便医生不开这个药物，病人也有各种渠道买到靶向药。 甚至有病人是非小细胞肺癌的I期， 本来只需要做手术切除，也在抢跑吃这类似的药。

　　如果没有适应症就使用药物，除了有烧钱效果，还会享受到药的副作用。具体到这靶向药物，因为使用以后都会有新的癌症细胞突变出现，产生耐药性，早早期的病人中使用这靶向药物之后，会不会让耐药突变早早到来?能不能实实在在让病人享受到总生存期的获益?

　　癌症药物可以跨界使用吗?

　　根据循证医学的原则，一个用来治疗某种癌症的药，是不能随便用来治疗其他癌症的，即使是另外这个癌症也有同样的治疗靶点。

　　比如说， FDA在1998年就已经批准将赫赛汀作为治疗乳腺癌的药物。在胃癌里，很高比例的病人里也有赫赛汀的靶向分子HER2，但是需要重新在胃癌病人中进行临床试验才能证明这药对胃癌的效果。因为美国胃癌病人很少，对胃癌的临床试验花了很长时间才做完， 直到2010年赫赛汀才被正式批准，使用于治疗HER2阳性的胃癌。

　　这种死脑筋的循证医学，非常不受一些人喜欢。一方面是使得一些病人失去了治疗的机会，另一方面也挡住了制药公司的发财路。在中国，由于历史的原因，很多老药不是根据循证批准的，自然就不存在跨界的问题，有广谱的癌症“药物”一点不奇怪。不过时代总是在进步，如今监管部门已经开始对这些药物的使用做出限制，比如康莱特注射液，在2017年的医保目录里就增加了限制，只能用于中晚期的肺癌和肝癌。

　　美国的FDA也在进一步采取灵活的审批政策，比如今年5月批准的默沙东的PD-1，用于治疗所有无法进行手术或已经有转移的实体瘤，只要肿瘤携带有修补错配缺陷(MSI-H/dMMR亚型)。这是FDA历史上第一次基于肿瘤生物标志物而不是发病组织来批准抗癌药物，是一个重要的里程碑， Keytruda也成为首款真正的 “广谱抗癌药”。

　　要区分一个药物是否是真正的广谱抗癌药，得要看是否有“谱”，比如这个 Keytruda抗体药， “谱”就是这个作为肿瘤生物标志物的MSI-H/dMMR的基因型。在临床试验中，总共招募了149名癌症患者，涉及12种肿瘤类型。试验结果表明，39.6%的患者达到了完全或部分缓解，78%的患者药物响应持续了6个月以上[1]。

　　而如果一个药物声称是广谱抗癌药，但是又没有什么谱，那一定是个不靠谱的药。

　　癌症治疗不容易，癌症药的研发也不容易。

　　容易做的是保健品，可以在病还没来之前就把病给“治好”了。

　　有关广谱抗癌药更让人振奋的消息是，出现响应的肿瘤类型非常广，包括了10种癌症。有分析称，从这个结果看起来，如果确定是MSI-H/dMMR亚型，各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。

　　注意，这里的生存期，其实还不是OS，而是疾病无尽的生存期。为了让新药能够尽快地给病人使用，监管部门在有的条件下，也会接受一些替代的指标，比如这PFS(无进展生存时间)。虽然在在理论上，一个药如果能延缓病情进展，就应该增加OS，但是也有的药物使用后，病情一旦进展，就会加速，结果OS并不加长。

　　不管怎样，有一个PFS 的数据，总比没有强，虽然不能证明肯定有效，但是也能支持有可能获益的可能性。有了这个数据，早期病人使用这个药物，就不算病急乱投医。

　　参考文献

　　Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS, Wong F, Azad NS, Rucki AA, Laheru D, Donehower R, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Greten TF, Duffy AG, Ciombor KK, Eyring AD, Lam BH, Joe A, Kang SP, Holdhoff M, Danilova L, Cope L, Meyer C, Zhou S, Goldberg RM, Armstrong DK, Bever KM, Fader AN, Taube J, Housseau F, Spetzler D, Xiao N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Eshleman JR, Vogelstein B, Anders RA, Diaz LA. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017.