生物样本库( biobank) 的建设逐渐受到各个国家的重视，尤其在转化医学迅猛发展的今天。世界上著名的样本库包括英国国家样本库(UK Biobank) 、美国的凯撒医疗集团生 物样本库( the Kaiser permanente research program on genes，environment，and health，ＲPGEH Biobank) 、欧洲的泛欧洲生物体样本库与生物分子资源研究设施( biobanking and biomolecular resources research infrastructure，BBMＲI) 等。
国内则建立了中华民族永生细胞库、北京重大疾病临床数据与样本资源库、上海生物样本库协作网络、泰州( 复旦) 健康科学研究院、 上海 SBC 芯超生物银行、国家基因库等生物样本库。我国最早的生物样本库是于1994年中国科学院建立的中华民族永生细胞库。
目前生物样本库建设的标准化操作规程已趋于完善［1］。生物样本库将为基因组学/表观型、代谢组学、蛋白质组学等领域提供丰富多样的生物样本信息和个人数据，对心脑血管疾病、血液病、免疫系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤等重大疾病的研究起到了非常重要的推动作用。
由于受目前的伦理、法律、法规的制约，生物样本库样本的具体使用则尚无法律、法规及指南遵循，本文尝试对生物样本库样本的应用前景及相关的理论规范进行探讨。
1 生物样本库的定义
美国国立癌症研究所(national cancer institute，NCI) 将生物样本库定义为用于研究人类生物样本、相关数据、数据储存的实体及相关流程和政策的集合。对生物样本(biospecimen)的定义是“一些组织、血液、尿液或其他生物衍生材料可用于诊断和分析。
一次活检可能产生几个标本，包括多个蜡块或冰冻标本。样品包括一切从亚细胞结构( DNA) 到细 胞、组织( 骨骼、肌肉、结缔组织和皮肤) 、器官( 例如肝、心、 肾、膀胱) 、血液、配子( 精子和卵子) 、胚胎、胎儿组织、尿液、粪便和其他( 汗、头发、指甲、脱落的上皮细胞、胎盘) ”。
《中国医药生物技术协会生物样本库标准( 试行) 》对样本的定义为“任何包含人体生物信息的生物物质，包括人体组织、血液、分泌物、排泄物及其衍生物”。对生物样本库的定义为“规范化收集、保存和处置离体生物样本的机构，为人类健康、疾病诊断与药物研发的等生物医学研究提供资源”。
生物样本库定义表明生物样本库不仅仅是保存生物样本，同时还担负着样本负载的数据的收集、存储，还有相关流程和政策。生物样本和生物样本库定义的目的是生成负载丰富信息的“标准样本”，而不仅仅是人体细胞、组织、器官的单纯存储。生物样本库的定义决定了生物样本库在建设和应用过程中的脉络。
2 生物样本库的建设
2.1 生物样本库建设中涉及的法律、伦理
根据美国国立癌症研究所的样本库定义，我们了解到生物样本库的建设不仅仅是生物样本的收集和存储，而且涉及到相关数据的收集和存储及相关流程和政策的集合。在UK Biobank的建设过程中能够看见与生物样本库定义一致的过程: 提议筹划，进行伦理论证及法律的制定，最后进入样本库的实际建设过程。
在样本库的组织构架中，设立伦理委员会并且参与生物样本库的运作。冰岛的“冰岛卫生部门数据库”( health sector database，HSD) 的建设则是因为法律问题最终关闭。生物样本库的法律建设，有两种模式，一种是类似英国的模式，单独为生物样本库立法；另一种是美国模式，通过一系列法律、法规的法律框架，来规范生物样本库的建设。
我们国家的法律体系类似于美国的法律体系，通过《人口健康信息管理办法(试行)》、《人类遗传资源管理暂行办法》、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》、《医学科研诚信和相关行为规范》、《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办 法》、《中国医药生物技术协会生物样本库标准( 试行)》等法 规、标准来进行生物样本库的规范运作。上海医药临床研究中心独立委员会也针对生物样本库出台了伦理规范。
因为生物样本库涉及患者的大量信息，且在收集患者样本时生物样本库并不清楚将来样本可能的用途，所以隐私权及知情同意权的保障是法律和伦理的难点，也是未来立法和伦理研究的方向。从样本应用的角度讲，法律、伦理不过关，则丧失了最基本的标准，对今后的研究工作造成极其严重的困扰。
2.2生物样本库建设的主体
生物样本库样本的应用与出资人相关，如 UK Biobank 是政府、基金会出资，样本为公众捐献，则数据为免费公开，使用后产生的结果、收益同样对外公开或是返回样本库；而冰岛的 HSD 由冰岛政府交由私立公司运营，虽然样本同样是捐赠，但是样本的使用需要缴纳一定的费用。
在我国，生物样本库主要有下列形式：
①医院或研究机构下单个研究人员或者单个科室因其研究需要将其搜集的生物样本单独保存而建立的生物样本库。
②医院或研究机构建立的生物样本库，进行医院或研究机构内部搜集的生物样本资源统一保存和分配使用，如北京大学肿瘤样本库。
③多个医院或研究机构联合组成的生物样本库，实现各单位搜集的生物样本集中保存和共享使用，北京重大疾病临床数据与样本资源库、上海生物样本库协作网络是其中的代表。
④政府或是第三方机构从社群中搜集大型的队列生物样本库，集中保存并在申请审批后不同各研究人员提供样本，包括国家基因库、泰州(复旦)健康科学研究院等均是此类模式。
资金的投入包括政府的直接投资，政府通过科研基金投入，医院、科研机构等机构自行筹措资金；与国外相比我们没有慈善组织等基金会的支持。
上述生物样本库建设形式第一种常常缺乏远期规划、资金投入较少、样本库建设过程中缺乏规范化流程，缺乏交流，最终导致样本库的运作出现困难，样本只能支持一些低水平的研究；第二、三种形式往往是大型医院与科研机构投资，他们科研能力较强、可以持续的获得相关的科研项目及基金支持，生物样本库运作的经验较为丰富，样本质量及所附加的数据完整性较好，可以进行持续的发展；第四类尤其是政府投资的生物样本库则运作最为规范，资金充足，今后可作为生物样本库网络平台骨干进行生物样本库的整合。
2.3 生物样本库的建设规范
生物样本库的建设过程，国内中国医药生物技术协会生物样本库等机构有相关的文件进行规范［1］。按照相关的标准进行样本的收集、转化、存储、质检，对相关数据进行收集，最终形成“标准样本”是样本库建设的目标。同时努力提升各个样本库之间的兼容性。使样本的使用可以进行通用，尤其是针对少见病、罕见病的研究，可以在短时间内集齐大量的样本进行科研活动。
2.4 生物样本库建设中面临的问题
我国在生物样本库的建设过程中，面对的问题包括管理措施和法规有待制定和完善，缺乏统一的建设标准，资源无法共享，生物样本库的公共关系建设不完善。国际上同样存在生物样本库的法律、伦理等问题。
另需要注意的问题则是样本质量的问题。生物样本库需要进行投资的不仅仅是生物样本收集过程（包括样本的收集转化、相关信息数据的收集、随访库的建设）中产生的成本，还有储存的成本，其中定期的样本质量检测后的样本损耗最难预测，目前尚无文献对生物样本库样本损耗率做过统计，但是可以明确的是随着保存时间的延长，损耗会逐渐增加。
所以建议在生物样本库设计、建设时，充分考虑样本的应用问题，重视标准流程，重视信息化产生数据的完整性和兼容性，重视样本质量，从而增加生物样本的应用机会。
我们同样认为，建立具有标准流程的样本库及可以相互兼容的数据可以节约成本，同时建议建立起类似与 BBMＲI 这样的联盟机构，实现样本库信息共享，可以减少样本存储时间，减少质检中的损耗，增加样本的流转速度，最大可能的使宝贵的样本资源得到使用。
3 生物样本库的样本应用
3.1 样本库的应用方面
基于生物样本库的研究包括:
①发现新知识，包括疾病的病因学和自然史; 基因对健康的作用; 基因和环境对疾病的作用；基因-机体-环境的相互作用。
②探索药学领域和遗传治疗领域中新的治疗手段。
③产生新的检测技术，能够更早的发现病症，是风险评估和预防策略个体化，并支持基于人群的风险评估和预防策略。
④制定新的策略，如提供个体化的关于生活方式或环境方面的建议; 通过密切跟踪识别潜在的高风险人群; 开发药物或是治疗方法来弥补基因缺陷带来的发病风险等。
Philip Awadalla等依托生物样本库对魁北克地区的居民进行流行病学调查，探讨基因、环境等对于健康的影响。Bush A 等通过欧洲多个生物样本库获取足够的样本，对罕见病小儿间质性肺病(ILD)进行药理治疗的研究。
Steffensen C 等通过开展的 DD2 项目研究，生物样本库将确定疾病有无特定的遗传风险，具体的药物动力学和代谢的患者亚群的药物治疗和预后的影响。DD2 项目同时作为一个平台，用于测试和开发新的抗糖尿病药物。Affymetrix公司通过与UK Biobank的合作，开发新的高通量芯片，用于UK Biobank样本的基因分型。这些都是样本库样本使用的实例代表。
3.2 生物样本库样本国内使用现状
在生物样本库样本使用的过程中，如何厘定科研与商业目的同样是难题。Wilson GD等认为，慈善机构和生物商业的资金支持对生物样本库的运营非常重要。Warth Ｒ等对生物样本库资金来源及商业的模式进行研究，确保样本库的运行。但是在国内，因为慈善事业的难题及遗传资源流通受到严格管制，难以照搬国外经验。尤其是医院或研究机构下单个研究人员或者单个科室自发建立的小型样本库，生存状况尤其堪忧。而大型的医院、医疗机构或是政组建的生物样本库，则凭借规范化流程、稳定的样本质量、标准的相关数据和自身强大的科研能力，样本能够产生良好效益。
3.3 目前国内生物样本库样本应用难题产生的背景
生物样本库的存在使在进行科研活动中收集样本的时间大大缩短，使科研活动节约成本。在医学研究中发挥越来越重要的作用。单纯的建立样本库思路已经成熟，包括伦理的论证、样本的收集储存、相关信息的收集、随防库的建立、样本库的标准化流程及质控等，而往往对样本的应用缺乏长期的系统的规划，使样本堆积在样本库中，不能得到及时应用。
目前我国《人类遗传资源管理暂行办法》明确规定相关的遗传资源流通受到严格管制。《中国医药生物技术协会生物样本库标准( 试行) 》目前尚未对样本的使用做出任何的约定。郭渝成在建设北京 301 医院生物样本库的过程中建议初期的场地、基础设施和维护费用由主管部门投入，建成后期应用“项目牵引、自我发展”为原则，样本库进入惯性运行阶段后，对外开放服务费可作为日常管理费用的有效补充。
目前存在的大量的小型生物样本库则难以复制大型医院生物样本库样本应用的经验: 科研水平有限，难以申请到项目、基金进行持续的投入; 由于没有生物样本库的网络平台，很多样本库往往不被人知。
3.4 如何解决目前问题
小型样本库不能照搬与大型机构或是政府“大而全”建设的建库思路，而应该充分发挥自身优势，立足于地方特色，建立相关的标准生物样本库，生成“标准”样本，如河北省磁县肿瘤生物样本库对于食管癌的研究。而对样本质量的重视需要提升到关系生物样本库存亡的高度，Lee JE 等介绍了韩国国家生物样本库( the national biobank of Korea，NBK)高质量样本的质量控制程序。Brimo F 等则通过对前列腺癌的研究，阐明了生物样本库样本质量控制的重要性，表明了在高水平研究中生物样本质量的重要作用。
建议建立类似于欧洲 BBMＲI、美国 AATB 的机构，对全国的样本库进行规范、指导，整合全国资源，充分发挥各地方小型样本库的优势，对大型生物样本库进行有效的补充。在德国，已经做出了生物样本库的国际生物共享和访问方式的尝试。
4 小结
生物样本库在建设中，不仅仅要重视样本收集、储存的标准流程，重视相关数据的收集，对样本质量严格把关，形成“标准”样本。还要重视样本的应用，即“出口”问题，使样本库进入样本收集、存储、应用的良性循环，不断的有产出，避免出现只进不出的“废库”。
在样本的应用问题上，大型的样本库因为知名度高、流程规范、经验丰富，科研水平高容易申请各种项目，样本的应用不是问题。小型样本库要立足于自身特色，加强流程管理，加强质量控制，增加样本库的兼容性。建议建立样本库的网络平台，使样本在平台上可以被查询、应用。
建议国内立法机关、政府及行业协会在生物样本库的法律、规范及指南上发挥更加重要的作用，建立适用于现状的生物样本库相关的法律法规，建立伦理规范及与公众的沟通机制，建立生物样本库的网络平台，建立生物样本库的各种标准及质量监控体系，明确样本应用的规范。使我国的生物样本库获得更大的发展，为我国生物健康事业的发展提供强大的样本基础。
（备注：图片源自网络。）
