Gurdon和Wilmut在重编青蛙和羊的细胞时，分别通过将一个已分化的原子核移植到被剥去DNA的卵子内。研究人员已经知道卵子中的一些东西能够重编原子核，例如，那些与皮肤细胞(skin cell)有关的基因将被切断，而与多能性有关的基因被开启，并触发一系列下降流事件。在接下来的10年里，研究人员开发出各种细胞重编新方法——向受精卵和胚胎干细胞中添加原子核，但这些方法无法解答是细胞中的什么进行了重编工作，并且该过程是如何工作的。

    当京都大学的山中伸弥和Kazutoshi Takahashi制备iPS细胞时，情况发生了变化。他们发现，在能够重编为成体细胞的早期胚胎或胚胎干细胞里，只有4个蛋白质出现了表达。而且，重要的是，他们还提供了用于研究在培养皿中进行重编的工具。目前，干细胞生物学家确信在引入这些蛋白质（有时名为山中因子）后，会发生一阵强烈且大部分能预测的基因表达。不过，几天后，这些细胞会进入一个神秘状态，它们会分化，但出现失速，最终不能进一步重编。大约一周后，非常少的细胞（1/1000）会变成多能细胞。

    这个过程不可预测，因此也难以在开始的时候就预知哪些细胞将会重编。但某些方面是可以预知的。“德国、日本和美国的研究人员可能会在同一时间、以相同的速率获得iPS细胞。我们知道这不是魔法，这里存在一个机制。这是好消息，说明我们能找到它。”美国哈佛大学的Alexander Meissner说。不过，Meissner也提到，多少年来几乎没有进展，“令人很失望”。

    从细胞角度而言，克服完全分化状态是一个巨大挑战。例如，研究人员经常从皮肤中提取纤维母细胞，并试着重编。在一个很长的过程中，它们获得了其特性，这些细胞的DNA被印上了“后生”标记——添加甲基原子团或改变组蛋白等化学修饰。这些能确保只有与纤维母细胞有关的基因能被表达。但他们无法让皮肤细胞(skin cell)像一个正在分化的干细胞，因为这可能是癌症(cancer)等疾病的路径。

    现在，研究人员能很好地控制头48小时发生的事情。在胚胎干细胞里，山中因子能激活处于“多能性网络”的基因，它们能使细胞无限增殖。但当被放入纤维母细胞等分化细胞中时，这些因子的活动方式并不同。宾夕法尼亚大学细胞生物学家Ken Zaret绘制出了在人类纤维母细胞重编的最初两天里这些因子的位置图。他发现，它们被“物理封闭”，染色体构象阻止其到达常规目标基因。

    相反，这些蛋白质会进入染色体可进入区域。有时，它们会激活促使细胞自杀的基因；或束缚在名为增强剂的遥控区域上——这会促使与重编过程相关的基因激活。干细胞研究人员Rudolf Jaenisch将这种山中因子的广泛束缚称为“杂乱的”。

    研究人员现在正试着分类一些细胞类型，让它们离开黑匣子，并努力修补重编技术，以便阻止它们偏离路线。“宏大计划”也认为，重编过程存在的可变性正在产生完全不同的细胞。该项目启动于2010年，8家研究机构的约30位资深研究人员参与其中，Nagy的打开黑匣子愿望驱动了这个项目。“我希望找出黑匣子里面是什么。”他说。通过利用山中因子触发细胞重编，该团队在1个月里每天收集1亿个细胞，然后定期分析它们的蛋白质和RNA产量以及甲基化状态改变等。