正常肠道干细胞信号途径的认识近年已取得很大进步，而结直肠癌干细胞中信号途径异常作用的研究仍处于起步阶段。这里我们将着重 3 个在结直肠癌干细胞调节中非常关键的途径，包括 WNT 途径、BMP 途径和 Notch 途径。

    WNT 生长因子在调节正常和恶性干细胞中作用突出。90% 结直肠癌存在 APC 或 WNT/?-catenin 突变，致 WNT 靶基因转录增加。但?-catenin 异常不足以产生结直肠癌，其它突变、表观遗传学沉默、微环境信号或是交叉途径协助增高核?-catenin 水平致瘤生成。WNT/?-cateni 突变结直肠肿瘤显示不同水平 WNT 活化，只有高水平 WNT 活化才显示?-catenin 核定位并拥有癌症干细胞特征。

    由于 APC 突变出现?-catenin 异常调节的细胞里，附加遗传学突变有助于 WNT/?-catenin 途径活性更高。在 APC 缺失遗传背景下，KRAS 突变使 WNT/?-catenin 途径活性更高，细胞具有癌症干细胞表型、转移潜能增加。此外 WNT/?-catenin 活化受 Notch、Hedgehog、PI3K 和 BMP 等途径调节，致癌症干细胞库微调。

    在结直肠癌中，上述途径如何与 APC 缺失协作驱动干细胞扩增的例子最近已有报道，该研究中显示活性氧可以把 GTPase Rac1 和 NF-kB 途径连接起来，启动结肠肿瘤发生。在陷窝基底部发现活性氧水平增高可能在调节肠道干细胞和癌症干细胞中发挥重要作用，但关于这方面的内容知之 甚少。

    最近关于癌症干细胞调节新线索已有报道，研究显示 WNT 和 Hippo 途径的交叉点中，后者是控制器官大小和力传导的关键调节因子，Hippo 的转导子 YAP/TAZ 是?-catenin 胞浆损坏复合物的必需成分，YAP/TAZ 易位进入胞核对 WNT/?-catenin 信号是必需的。

    YAP/TAZ 调节肠道干细胞作用复杂：YAP 既作用原癌基因也作用抑癌基因，结直肠癌干细胞中 YAP/TAZ 作用还不清楚，但已证实 TAZ 赋予癌症干细胞特征以及乳癌化疗耐药特征。YAP/TAZ 在稳态下不是必需，但在强烈肠道增殖中作用重要，表明 YAP/TAZ 可能参与结直肠癌干细胞发展。

    陷窝基底部 WNT 信号活跃，支撑肠道干细胞增殖;TGF-?/BMP 信号主要位于陷窝开口末端，促进细胞分化和凋亡，部分抵消 WNT/?-catenin 作用。正常结肠此行为是高度区间化和组织化的，WNT/?-catenin 和 TGF-?途径在结直肠癌中发生变化，协同促进结直肠癌发生。

    TGF-?超家族成员和 BMPs 在正常和肿瘤性肠道干细胞调节中发挥巨大作用。BMPR1 敲除小鼠由于增加 WNT 信号表达和干细胞增殖而多发肠道息肉;BMP 家族中的 BMP2 和 BMP4 在结直肠癌干细胞中特别重要，促进癌症干细胞分化并拮抗 WNT/?-catenin 信号;转录因子 GATA6 是恶生克隆中 WNT 和 BMP 途径关键调节因子。

    腺瘤中分级情况与结直肠癌很相似，GATA6 直接调节 LGR5 表达，APC 缺乏时敲除该基因能抑制结肠肿瘤发生。GATA6 与?-catenin/TCF4 竞争性结合 BMP4 调节区域抑制 BMP 基因表达、降低 BMP 信号、促进癌症干细胞扩增和自我更新。这些发现提供了 BMP 途径如何抑制癌症干细胞自我更新，揭示了 WNT 和 BMP 途径的关联，助于解读结直肠癌干细胞调节间的相互作用。

    Notch 也在控制结直肠癌干细胞中发挥作用。Notch 信号是正常小鼠肠道干细胞稳态所必需的。抑制癌症 Notch 途径，特别是 DLL4，显示减少癌症干细胞频度并增加化疗敏感性。Notch 信号水平在结直肠癌干细胞中特别高，有助于阻止凋亡并维持细胞未分化状态。

    最近研究显示 Notch 途径通过 microRNA 介导的环路控制对称性与非对称性细胞的分裂率，影响结直肠癌干细胞。事实证实不同水平 miR-34a 通过靶向 Notch1 决定结直肠癌干细胞分裂模式。早期结直肠癌干细胞高表达 miR-34，捕获 Notch1 mRNA，平衡非对称和对称细胞分裂，晚期癌症干细胞缺少该调节，以自我更新为主要分裂方式。

    在同一问题上的系列研究显示存在一个信号通路，通路中包括 Snail、miR-146a 和 Notch 抑制子 Numb，通路微调 WNT 信号，WNT 信号反过来调节自我更新式的分裂和干细胞扩增。总之结直肠癌干细胞信号通路的控制非常复杂。