当采用乳腺超声或乳腺触诊发现患者乳房肿物时，临床通常会采用乳腺肿物活检的方法来评估肿物的性质，当然，大多数最终都被证实为良性。每年在美国范围内超过100万的乳腺活检最终为良性肿物。
根据肿物的组织类型，可以将活检病理为良性的女性根据其可能发展为乳腺癌的风险进行不同的分层。其中，不典型增生是一种高危的良性疾病，大概10%的良性结节都伴有此种病理特征。
Karthik Ghosh教授发表在NEJM上的一篇文章，题为“Atypical Hyperplasia of the Breast — Risk Assessment and Management Options”，系统地对此领域进行了介绍。
我们之所以检测这种病变，是因为它们在预测乳腺癌发生中有着重要的意义。目前发现存在两种类型的不典型增生，这是根据显微镜下所见来区分的，分别为不典型导管增生和不典型小叶增生。这两种不典型增生发生的频率是相似的，并且有着相同的发展成为乳腺癌的风险（表1）。于是，通过这篇文章，我们将两种统称为“不典型增生”。
在不典型增生当中，存在的是异常的增生，单一的上皮细胞团，其中包括一些克隆亚群。在乳腺癌的模型当中，不典型增生占据着从良性到恶性疾病当中的转变区域，由于它包含着一部分肿瘤细胞必备的特点，于是被认为是一种癌前病变。
在有着长期随访的研究当中，不典型增生表现出发展为乳腺癌的潜力。尽管这些风险相关的统计几十年来都是被公认的，但只有最近才有研究表明不典型增生发展为癌症风险的确切比例，即从不典型增生开始随访，经过25年之后，它发展为癌的风险为30%。
当然这种风险的具体数值却并没有被广泛地认可，于是，有着不典型增生的患者并未被纳入一些高风险的指南当中。例如，采用磁共振技术进行的乳腺癌筛查对于这类女性并不常规推荐。除此之外，虽然随机对照试验发现有着不典型增生的女性可以通过预防性化疗获益，但这部分女性中只有很少一部分采用过这种治疗方式。
由于不典型增生发生率高，也有着高风险的特点，且目前有很多乳腺癌的预防手段，因此不典型增生越来越得到临床医生的关注。在这个报道当中，我们描述了不典型增生的组织学及分子生物学特点、目前的治疗状况、最新的有关发展为乳腺癌的风险数据，以及目前筛查以及预防的指南和推荐等等。
组织类型和分子学特征
诊断不典型导管增生和不典型小叶增生的标准是由David Page教授等发表的，并且被美国病理医师学会于1985年采纳。不典型导管增生的特点是由单一导管上皮细胞所构成的，具备许多复杂模式的结构，包括筛状二级管腔或者微乳头结构等等（图1A）。
在不典型小叶增生当中，小叶单元的腺泡是膨胀的，并且充满单一的小圆形或者多边形细胞，同时缺乏细胞连接以及腺泡腔（图1B）。小叶原位癌，尽管与小叶增生非常相似，却有着更高的扩展生长的潜力，因此更可能发展为乳腺癌。同样，不典型导管增生和低级别导管原位癌也有着相同的组织学特点，但是导管原位癌更具侵袭性，从而更可能发展为乳腺癌。
因为原位癌和不典型增生之间的差别主要是病变的侵袭能力，一些研究也表现出在鉴别不典型增生以及乳腺原位癌时的不一致性。然而，其他研究表明，当病理医师采用标准化的诊断流程，一致性还是可以保证的。
分子生物学的研究可以帮助病理医师更好地鉴别不典型增生。在一项早期的有关乳腺癌发展的共识性基因表达研究当中，Ma教授等发现了在侵袭性乳腺癌、乳腺原位癌、不典型增生当中存在相似的转化因子和上皮改变，这从另外一个角度印证了不典型增生是乳腺癌的前驱表现这一事实。
一项可将乳腺小叶不典型增生从小叶原位癌以及侵袭性小叶癌鉴别出来的特征是，不典型增生缺乏细胞与细胞之间的连接蛋白E钙粘素。
E钙粘素的突变表达可以通过免疫组化的方法检测，并且可以用来诊断和鉴别小叶和导管亚型。在一项大型的雌激素受体表达的研究当中，发现97%的不典型导管增生病变和88%的不典型小叶增生病变存在至少10%的雌激素染色。值得注意的是，阳性细胞比例以及染色的强度在导管病变中都是更高的（p<0.001）。
临床措施
在细针穿刺诊断为不典型增生后进行切除活检
随着经皮细针穿刺方法的普遍应用，当发现不典型增生病变后，很可能由于采样的误差导致真正的肿瘤被漏诊。因此NCCN推荐对于发现不典型增生的患者可进行切除活检。在发现不典型增生的患者中，进行切除活检可以发现乳腺癌（升级）的比例为15-30%甚至更高。于是，切除活检在发现不典型增生后就成为了标准治疗。
然而，目前正在进行的研究主要是为了鉴别哪些患者可以避免不必要的切除手术。在不典型小叶增生的病例中，文献报道这种“升级”的比例为0-67%。然而，3项近期的研究表明，对于不典型小叶增生的患者，假设是偶然发现，并且影像学和病理学都没有恶性征象，那么可以不进行切除（升级的风险只有0-6%）。假设没有进行切除，那么推荐患者进行严密的临床及影像学的随访。
风险预防
对于有着不典型增生的女性，目前的方法是采用乳腺癌风险评估工具（BCRAT）或者国际乳腺癌干预研究（IBIS）模型进行评估。两种模型都号称包括根据不典型增生风险进行调整的参数。然而，最终发现这些模型并不适用于不典型增生的女性。事实上，在一项研究当中，研究者对331名女性进行BCRAT评分，并且采用长期的随访来评估她们进展为乳腺癌的风险。
结果发现判断患者是否确实出现浸润性乳腺癌的准确性只有0.5，就和“抛硬币”没有任何区别。 IBIS模型在同一批患者中的预测价值也不高，准确性只有0.54。BCRAT显著性地低估了不典型增生的女性患乳腺癌的风险，而IBIS模型高估了这个风险。
由于两种模型的表现都不佳，我们认为更应当使用累计的风险数据，就是之前所提到的不典型增生超过一定年份存在一定比例的患癌风险。如果我们已知患者的不典型增生小灶数目，那么可以将风险进行更细致的评估。
总结和推荐
目前，为了进行最佳治疗，医生们需要知道不典型增生可以使患者面临在25年的随访中30%的患癌风险。采用风险预测模型并不能准确的评估有不典型增生女性的患癌风险。应当采用风险绝对值来评估这部分女性的乳腺癌风险。对于高危女性的指南应当对于不典型增生的女性这个亚组进行修订和更新。
这部分女性在接受乳腺X线之外，也应当接受筛查性的核磁作为一种检测手段。随机对照研究显示不典型增生的女性可以通过预防性的乳腺癌药物获益，虽然目前接受这种治疗的仍在少数。有关预防性药物的使用应当进一步进行健康宣教，包括乳腺癌的绝对风险值，药物降低风险的能力以及药物可能的副作用等等。
对于不典型增生的诊治仍然需要进行进一步的研究。首先，准确的诊断是至关重要的，以及需要质量控制研究来确保标准化病理诊断的推广。当未来出现新型的诊疗手段时，建议将不典型增生的女性纳入实验当中。另外分子生物学也是一块重要的阵地，使我们可以更好地进行不典型增生患者的危险分层，研制新型的诊疗手段等等。
需要知道的是，我们应当告知患者的不仅仅是需要注意乳腺癌的风险，也需要注意来自其他疾病的风险，因为只有一小部分不典型增生的患者会发展为乳腺癌，而在这个年纪出现其他疾病的风险会更高。
