研究作者、Allis实验室的Simon Elsasser和Laura Banaszynski一开始在干细胞中检测了H3.3在小鼠基因组上沉积的位点。Elsasser想到了在重复序列上寻找H3.3;然而全基因组研究通常会忽略掉重复序列。因此,Elsasser开发了一种新方法来捕捉这一信息。
研究结果显示出一种模式:H3.3出现在某种类型的重复序列——反转录转座子上。反转录转座子是古老的病毒感染留下的一些残余物。不同于它们的祖先病毒,反转录转座子被困在宿主基因组中,但它们仍然可以复制自身,并跳跃到宿主基因组中的新位点。有时进化会为它们找到一种新用途。例如,一些由反转录转座子衍生的基因编码了哺乳动物胎盘必需的蛋白质。但当反转录转座子跳跃时,它们可以引起有害突变。
在探索染色质对调控基因表达所起作用的这类研究中,科学家们通常采用小鼠胚胎干细胞。相比于分化细胞,干细胞的染色质景观更具可塑性,反映了它们具有进入到众多基因表达程序的任一种程序中,生成成体生物体内成百上千不同细胞类型的能力。一旦细胞开始选择了一种身份,不为这种身份所需的基因组组成部分就会被永久关闭。在这项研究之前,科学家们知道了小鼠干细胞使得基因组的大部分能够被接近,但却通过给反转录转座子加上H3K9me3化学标记物抑制了它们。
Banaszynski完成的一些初期实验表明,H3.3是放置这些抑制性“三甲基”标记的必要条件。Banaszynski说:“通过除去负责将H3.3放置到染色质中去的蛋白质或是完全消除H3.3,我们证实这种三甲基化依赖于H3.3。”
“此外,在缺失H3.3的细胞中反转录转座子变得更加的活跃,在这些细胞中我们看到了染色质异常。或许通过沉默反转录转座子,H3.3阻止了这些异常,但我们不能排除这种可能性:即H3.3丧失因为其他的原因导致了这种基因组失稳。”
Banaszynski说:“尽管这些实验中研究的反转录转座子类型在人类中不活跃,有可能人类干细胞也利用了H3.3来让其他种类的跳跃基因待在合适的位置。”
这项研究的意义超越了表观遗传学。“这项研究还暗示了一个有趣的生物学问题:细胞是如何平衡反转录转座子一类的可移动元件的潜在进化利益,以及沉默它们来维持基因组这一竞争需求的?”她说。