分子靶向治疗是晚期肝细胞癌(HCC)的一种重要治疗方式。乙型肝炎病毒相关的HCC(HBV-HCC)约占所有肝癌病例的50%。硼替佐米——一种蛋白酶体抑制剂，被广泛应用于恶性血液病的治疗，但其在HCC(尤其是HBV-HCC)中的应用，还没有得到充分的发掘。

　　为此，该研究小组采用TUNEL法，评价了硼替佐米对HCC组织的功效。研究人员采用细胞活力检测方法，检测了生长抑制活性，并用流式细胞仪检测了细胞凋亡。通过Western blot法检测了HBx、P-Raf/Raf和P-Erk/Erk的表达水平。并采用体外和体内方法评价了MEK抑制剂PD98059增强硼替佐米细胞杀伤活性的能力。

　　结果发现，硼替佐米的功效在不同肝癌组织和细胞系之间是有所差异的，HBV / HBx表达与硼替佐米耐药性有关。硼替佐米可提高P-Raf和P-Erk蛋白在HBV/HBx-阳性细胞(而不是HBV/HBx-阴性HCC细胞或乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤细胞)中的水平。暴露于硼替佐米之后，HBx的表达也上调，这与蛋白酶体活性的抑制有关。硼替佐米介导的P-Erk表达上调，可通过添加MEK抑制剂PD98059而得以有效的抑制。此外，硼替佐米和PD98059可协同抑制HCC细胞的增殖，这可通过体外和体内模型得以检验。

　　总之，这项研究首次表明，HBx可引起HCC对硼替佐米的耐药性，这种耐药性可以被MEK信号抑制剂所拮抗，从而提供了一种新的治疗方法。

　　中山大学孙逸仙纪念医院医学研究中心主任尹东研究员，其1998年毕业于东北师范大学遗传所获博士学位，随后两年在北京大学从事博士后研究，2000年至2005年在美国加州大学洛杉矶分校医学院Cedars-Sinai 医学中心(CSMC)从事肿瘤学研究工作，并于2005年和2011年晋升为研究员/助教授和副教授。2011年底，中山大学“百人计划”人才引进回国，现任研究员和中山大学孙逸仙纪念医院医学研究中心主任、博士生导师。多年来主要研究方向为肿瘤学：肿瘤基因组学和肿瘤分子遗传学;癌症相关基因及其表达调控;抗肿瘤小分子药物机理;肿瘤表观遗传学;肿瘤分子分型与分子诊断。先后在PNAS、Cancer Research、Leukemia、Oncogene、Molecular Cancer Research、PLOS ONE、International Journal of Cancer 等国际知名肿瘤学学术期刊上发表SCI研究论文40余篇。加州大学洛杉矶分校(UCLA)医学院Cedar-Sinai 医学中心的H. Phillip Koeffler教授也是本文共同作者之一。