研究人员收集了152个新鲜冷冻的肿瘤以及匹配的正常样本进行测序，由于DNA低质量排除了42个样本。他们生成了110个样本其中71个的转录组图谱。并采用SNP微阵列(SNP Array)对其中103个样本及另外的37个样本进行了分析。研究人员注意到SCLC具有极高的突变率：每100万个碱基对大约有8.62个非同义突变，并且颠换(transversion)占优势是重度吸烟者的一个标志。
通过采用一些分析过滤器，研究人员将目标锁定在这样的高突变背景下看似与SCLC生物相关的几个突变上。研究人员发现所分析的110个肿瘤除了两个肿瘤之外，全部都包含失活的TP53和RB1基因，比以往报道的比例要高得多。此外，在这108个肿瘤中所有或几乎所有的肿瘤都有TP53和RB1双等位基因缺失。这些突变通常影响了TP53的DNA结合结构域和RB1的外显子-内含子连接区(exon-intron junction)，导致了蛋白质损害性剪切事件。
缺乏这些突变的两个肿瘤显示特征性的染色体碎裂(chromothripsis)：3号染色体和11号染色体大规模的重排导致了CCND1基因过表达。由于编码生成的cyclin D1负向调控了Rb家族蛋白，表明染色体碎裂的效应抵消了肿瘤中的野生型RB1。
研究人员认为，这表明了在SCLC 中TP53和RB1似乎遵循癌症发生经典的两次击中(two-hit)范式，TP53和RB1丧失功能是SCLC发病的必要条件。
此外，Thomas和同事们分析的大约13%的肿瘤都具有影响TP73基因座的基因组断点或突变。研究人员指出TP73是TP53的同系物。他们揭示出一些重排造成了像p73Δex2、p73Δex2/3和p73Δex10一类的N末端截短转录变异体，他们的转录组数据证实了这些研究发现。研究人员说，通常N端截短的p73对野生型p73和p53发挥显性抑制作用。他们进一步指出，近期发现了一些治疗方法可以限制体内p73依赖性的肿瘤生长。
此外，有超过四分之三的肿瘤高水平表达神经内分泌标志物CHGA和GRP，Notch信号非经典抑制子DLK1，以及表达受到活化Notch信号抑制的癌基因ASCL1。这表明了在许多SCLC肿瘤中Notch信号通路活性较低。
研究人员报告称，Notch信号通路敲除的SCLC小鼠模型形成了更多的肿瘤，异位表达Notch表达质粒则可以抑制鼠类和人类SCLC细胞系生长。这有可能揭示出了Notch与SCLC中神经内分泌表型之间的联系。
此外，一小部分的肿瘤还包含BRAF或KIT激酶突变，表明一些SCLC患者或许可以从基因分型和靶向性激酶抑制剂疗法中受益。
