2015 年 3 月 NEJM 杂志上，美国 Wigley 医师等讨论了一份病例「多发性骨髓瘤患者自体干细胞移植后出现硬皮病改变、关节痛和水肿」，讨论认为根据临床病理特征患者应诊断为硬皮病。而在最近一期的 NEJM 杂志上，中国的韩飞医师和法国的 Bachmeyer 医师对上述病例提出了自已的观点，Wigley 医师也给予了相应回复，让我们一起来看一下吧。
病例回顾
一名 68 岁的多发性骨髓瘤患者因皮肤发紧、关节痛和手足肿胀就诊。
2 年前患者因常规体检发现贫血，后经骨髓检查诊断为多发性骨髓瘤(MM)，9 个月前接受自体 HSCT，并获得完全缓解。3 个月前因后背痛行 MRI 检查，结果与其 MM 病史吻合。
2 个月前出现手部肿胀疼痛，然后足部肿胀，手足皮肤发紧，并有躯干、四肢变黑。其后全身关节疼痛，黑变加重。
1 个月前门诊检查未发现 MM 复发或淀粉样变。入院后查体发现心脏 2/6 收缩期杂间，掌指和近端指间关节肿胀疼痛，膝关节至脚趾肿胀，无皮温升高，掌指关节和踝关节运动幅度减少，掌指关节及膝以下皮肤黑变，CRP 增高。予强的松治疗并逐渐减量。
5 周后患者再次就诊，报告疲劳感、运动耐力下降、体重减轻，关节疼痛减轻但出现了僵直，掌指和近端指间关节仍有肿胀但疼痛减轻，腕关节饱满，膝以下 1 度压陷性水肿，皮肤呈深褐色且质硬，便潜血阳性，给予奥美拉唑并行内镜检查，为急性胃炎。
接下来 2 个月贫血和黑便持续存在，结肠镜检发现息肉并切除，间断输血及丙球治疗，关节疼痛和僵直有改善，但皮肤发紧持续存在，行皮肤活检显示皮肤纤维化改变。其后出现呼吸困难并逐渐加重，行 CT 检查提示间质性肺炎，右肺少许胸腔积液。再次入院检查发现左肺底罗音，胃镜提示胃窦血管扩张。给予丙球和硼替佐米治疗，5 天后症状加重，出现意识改变。
鉴别诊断主要考虑了全身轻链淀粉样变、MM 相关的皮肤改变和硬皮病，最终讨论定诊为弥漫性硬皮病。
中国韩飞医师：
Wigley 医师等讨论的病例是一例 68 岁男性多发性骨髓瘤患者出现硬皮病表现。患者在出现硬皮病表现前 7 个月接受了自体干细胞移植，因此要注意皮肤改变是否为自体移植物抗宿主病(GVHD)。GVHD 是异基因干细胞移植的主要并发症，硬皮病性 GVHD 占所有 GVHD 的 3.4%。
硬皮病性 GVHD 和硬皮病的临床表现和组织学特征几乎没有区别，只是病史不同。自体 GVHD 综合征发生于自体干细胞移植患者(特别是多发性骨髓瘤)，发生率大约 5-20%。自体干细胞移植后 GVHD 出现硬皮病改变已有报道，Wigley 医师对该患皮肤改变的描述非常充分，是在自体干细胞移植后出现弥漫性皮肤硬化，所以应当诊断为硬皮病性 GVHD。
法国 Bachmeyer 医师：
这个病例中患者抗 RNA 多聚酶 III 抗体阳性，诊断为多发性骨髓瘤和硬皮病，在讨论中没有分析硬皮病是否是副肿瘤综合征所致。患者自体干细胞移植后多发性骨髓瘤完全缓解和硬皮病发作之间有非常密切的关系，而抗 RNA 多聚酶 III 抗体阳性硬皮病和癌症之间关系密切。
最近对 2177 例硬皮病患者进行研究，抗 RNA 多聚酶 III 抗体阳性患者的癌症比例为 14.2%，抗 Scl-70 抗体阳性患者的癌症比例为 6.3%，抗着丝点抗体阳性患者的癌症比例为 6.8%，无一例为多发性骨髓瘤。
硬皮病患者中存在单克隆免疫球蛋白阳性的患者比例很高(33/244)，年龄 ≥50 岁患者中更高，单克隆免疫球蛋白与癌症明显相关。此外也有几例病例报道多发性骨髓瘤与硬皮病共存。最后要说明的是副肿瘤综合征既可能与癌症临床过程平行，也可能不平行。
Wigley 医师等的回复：
韩飞医师指出该患皮肤改变可能是自体干细胞移植后并不常出现的并发症 GVHD 所致。但该例患者的组织学改变并不是典型的 GVHD 改变，而且 GVHD 皮肤改变和硬皮病的表现也完全不同。
该患表现为弥漫性皮肤肿胀、水肿和硬度增加，伴有四肢和躯干色素沉着。而硬皮病性 GVHD 通常为不连续的皮肤改变，伴有斑片状色素沉着，由于筋膜受累，皮肤会形成较明显的褶皱。GVHD 的皮肤改变更多位于肢体近端和躯干部，包括后背，而后背在硬皮病中是不受累的。
组织切片也未显示真皮表皮交界处存在空泡性界面皮炎的证据，也不存在点状细胞坏死(角质细胞坏死，与 CD8+ 细胞毒 T 淋巴细胞密切相关)。表皮没有萎缩，也没有噬黑素细胞或黑色素沉着。当评估毛囊是否堵塞或包括毛囊上皮在内的角质细胞是否坏死时发现毛囊不存在。所以组织病理学特征不支持硬皮病性慢性 GVHD，与硬皮病的诊断最符合。
就如在病例讨论中所述，来自观察性研究的证据显示患有硬皮病的患者罹患癌症风险增加。Shah 等第一次报道，如果患者的抗 RNA 多聚酶 I 和 III 抗体阳性时，癌症与硬皮病间关系密切。尽管其后的大型队列研究未能证实硬皮病患者患癌风险增高，但是证实了当患者存在抗 RNA 多聚酶 I 和 III 抗体阳性时，癌症与硬皮病的同时发作与年龄无关。
Joseph 等发现患有癌症、硬皮病和抗 RNA 多聚酶 I 和 III 抗体阳性的患者的癌组织中 POLR3A 位点发生改变。这类患者 T 细胞免疫反应异常，能促进抗 RNA 多聚酶 III 抗体产生，这种抗体对野生和突变 POLR3A 蛋白都有识别能力。所以癌症患者 POLR3A 突变能启动自身免疫反应，这种反应最可能发生在兼具硬皮病的癌症患者的疾病过程中。
