造血干细胞是一群具有自我更新及分化能力的多能干细胞, 可以分化为所有类型的成熟血细胞. 造血干细胞的发育过程受到多种转录因子及信号通路的精密调控, 任何调控失衡都将导致严重的发育缺陷或者重大疾病. 近期来自中国科学院动物研究所, 膜生物学国家重点实验室的研究人员系统总结了脊椎动物(小鼠及斑马鱼)造血干细胞发育过程中发挥关键作用的信号通路及转录因子, 不仅有助于理解造血干细胞发生的分子机制, 而且对完善调控网络以及促进基础向临床转化具有一定的理论指导意义.

　　造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)是一群多能干细胞, 具有自我更新及分化为所有成熟血细胞类型的潜能, 是成体脊椎动物血细胞的原始祖细胞. 造血过程起始于胚胎发育早期, 贯穿生命体的终生. 这一过程中众多信号通路及调控因子之间存在相互协调或者拮抗作用, 对造血干细胞产生、维持、分化及自我更新过程进行复杂精密的调控. 系统全面地了解造血过程中的调控机制对于体外获得造血干细胞以及再生医学具有重要的指导意义.

　　脊椎动物的造血过程分为两个阶段: 初级/胚胎造血以及次级/成体造血. 初级造血是脊椎动物造血的最初阶段. 初级造血发生于胚胎外卵黄囊(yolk sac)的血岛(blood island)位置. 初级造血产生的造血细胞包括原始红细胞以及一些原始髓细胞. 原始红细胞能够为胚胎早期发育提供必要的氧气, 而髓细胞可以为机体提供免疫保护. 初级造血是一个瞬时的过程, 很快就被次级造血过程所代替. 次级造血过程分为两个时期, 前期可以产生红系-髓系前体细胞, 这一类细胞具有分化为红系, 巨核系及髓系细胞的潜能. 次级造血的第二个时期可以产生造血干细胞. 胚胎内的主动脉-性腺-中肾区域会产生造血干细胞.

　　文章介绍了造血的多方面内容，其中造血干细胞的产生受到一系列信号通路的严密调控, 这些信号通路可以直接调控生血内皮或造血干细胞的命运决定及EHT发生过程, 也可以通过影响微环境而调控造血干细胞产生(图3). 最近的研究表明, 来自于体节的信号对于造血干细胞的产生也有重要的调控作用. 经典Wnt/β-catenin信号通路对造血干细胞发育、自我更新的调控作用已有很多报道. 过表达Wnt信号通路中的抑制因子DKK和Axin会导致造血干细胞标记基因的表达下降, 同时, PGE2 可以通过调节β-catenin 的磷酸化作用于Wnt信号通路, 这对于造血干细胞的产生非常重要. Wnt信号通路还可以与BMP信号通路共同激活Cdx-Hox进而调控造血过程. 但是在小鼠胚胎造血过程中Wnt信号通路对造血干细胞的调控作用是随着时间动态变化的.β-catenin 仅在EHT发生之前的部分内皮细胞中表达并被激活, 在内皮细胞特异性敲除β-catenin会影响造血干细胞的产生, 而一旦生血内皮产生并发生EHT过程之后, Wnt/β-catenin信号便不再被需要. 但是β-catenin是通过影响生血内皮命运决定、EHT过程, 还是影响造血干细胞产生的微环境来调控造血干细胞产生, 具体分子机制尚不清楚. 近期的研究表明, 视黄酸(RA)信号通路促进造血干细胞产生就是通过下调生血内皮/Pre-HSC中的Wnt信号通路. 文章最后指出，造血过程是胚胎发育过程中一项重要的生命活动, 可以产生各种成熟血细胞, 受到多个因子调控并且涉及多个造血组织. 造血干细胞是所有血细胞的原始祖细胞, 其正常发育分化是保证机体正常造血过程的重要条件. 造血干细胞发育期间存在着错综复杂的动态调控网络. 这种调控网络的任何一个环节发生变化, 造血过程会随之发生一系列的变化, 甚至导致严重的发育缺陷或者重大疾病. 而如何从体外获得可移植、有功能的造血干细胞一直是干细胞领域亟待解决的问题.

　　诱导多能干细胞技术的兴起为体外获得造血干细胞提供了可能性. 然而目前为止利用这项技术尚不能得到具有长期自我更新及分化能力的造血干细胞. 因此, 全面系统地研究造血过程的分子调控机制并构建精确的信号调控网络成为造血干细胞研究的核心工作, 而这种信号调控网络的建立具有广泛的临床应用价值, 对一些重大血液疾病的治疗和新药开发具有重大意义.