头痛、牙痛、关节痛……各种疼痛困扰着人们。作为一种心理感觉，疼痛也是人们寻求医疗救助的主要原因。由于缺乏相关新型副作用小的药物，临床中一直普遍使用副作用大、易成瘾的鸦片类止痛药。本文介绍了有关于缓解疼痛的新药研发的最新进展，研究人员通过实验发现，也许已经找到了鸦片类止痛药的替代物。这些副作用小且不易成瘾的新药也许最终会改变鸦片类止痛药一家独大的临床应用困境。
James Zadina 是杜兰医学院的一名研究员，每次发表新论文或者被评论文章提及，他实验室的电话就会响个不停，电邮收件箱的信件也会像洪水般涌进来。这些来自美国各地的信息，都是想要告诉他人们在经历何等的疼痛。正遭受疼痛折磨的人们询问他什么时候出新药，他只能无奈地回复说没法马上提供，但会努力让它尽快上市。
在过去20年里，为了对付疼痛这个人类自古以来的敌人，Zadina 一直战斗在最前线。最近，他的工作变得更加紧迫。在美国，鸦片类药物相关的死亡与成瘾的事例越来越多，为了改善这种情况，Zadina 尝试发明一种相比常见的止痛药(比如羟考酮)不良反应没那么严重的新药。
处方鸦片类药物与它的化学近亲海洛因一样，能够使人产生依赖性。然而正是止痛药的止痛机制直接导致了它们的成瘾和滥用，这使得 Zadina 的研究有些难度。药物滥用研究所管理员、美国卫生研究院疼痛协会的创始成员 David Thomas 说，几十年来研究人员一直试图把鸦片类药的止痛特性与成瘾性分离开来，但很难做到。
不过Zadina 相信他正越来越接近这个目标。就在去年冬天，他的团队在《神经药理学》杂志的论文报道了他们能够成功地治疗小鼠的疼痛，同时不导致鸦片类药物最常见的五种副作用，包括耐受性增加、运动功能障碍和呼吸困难等——这些都是大部分鸦片类药物致死的原因。接下来他们将在人体上做测试。
目前，很多项研究的目的都是为了缓解镇痛药的长期损害，Zadina 的这项尝试只是其中之一。美国药物滥用研究所称，服用尼古丁类止痛药治疗慢性疼痛的病人中有8%会成瘾，因此之前人们很难拿到鸦片类药物来治疗疼痛。这种情况在1990年前后有所改变，新的鸦片类药物如羟考酮 (和制药公司推广的其他新药)及时出现在市场上，缓解了医生与某些病人对止痛药的需求，他们认为美国有大约一亿慢性疼痛病人正在忍受不必要的痛苦。
显微照片显示出镇痛物质吗啡肽(黑色)与小鼠脊髓细胞的相互作用
但是矫枉还怕过正。即使有更好的药物可供选择，鸦片类药物仍被当做默认的止痛药物。密歇根大学慢性疼痛与疲劳研究中心的 Dan Clauw 说，很多医生认为鸦片类药物对任何疼痛都有效，他们习惯于直接告诉病人，如果真的无法承受疼痛就试一下，尽管明知有成瘾的危险。
但是后果是毁灭性的。仅在2014年，因鸦片类药物使用过量引起的死亡就有18000例，差不多每天50例，是2001年的三倍还多。这还不包括那些使用海洛因缓解药瘾的病人。美国疾病防治中心的官员表示，这问题的严重性堪比1980年艾滋病的大规模流行。
研发更好的止痛药非常困难，主要是由于我们身体里的疼痛感有着极其复杂的传导通路。无论身体外层表皮的切伤，还是深层的严重创伤导致的神经细胞受损，都会被大脑认为是疼痛信号。现在，Clauw 及其他研究员发现，有很多种疼痛是因为第三种情况：信号在大脑神经细胞内的错误释放。
不同疼痛机理的存在也意味着有不同的方法来解决鸦片药物问题。Zadina 等人正试图消除鸦片类药物的危险性，同时科学家也可以针对不同的疼痛机制来研发其他新型止痛药。
阻断痛觉信号
钠离子通道止痛药
减缓痛觉的最主要方法就是直接减弱身体传递到大脑的疼痛信号。
身体里几乎所有组织都有细小的“痛感”神经末梢，它们就像疼痛传感器，将收集的信息传给中枢神经系统和大脑进行处理。对压力有反应的神经末梢受到压力刺激时，可以发出神经电脉冲信号并传递给脊髓，进而产生痛觉。对温度变化有反应的神经末梢，受到过冷或过热刺激时就会产生疼痛信号。如果身体有伤口，聚集到伤口部位的炎症细胞会释放至少10种不同化学物质，募集其他细胞对抗并清理病原体，修复受损组织，同时炎症细胞也会刺激神经末梢释放更多疼痛信号。针对这类诸如脚踝或膝盖扭伤的局部损伤，通过冷敷或者服用消炎药(比如布洛芬)就足以平息疼痛。
但有时神经纤维或神经祖细胞本身会发生生理性病变。比如遭受严重创伤、截肢或糖尿病神经病变时，神经细胞内的一些基因被激活或抑制，使得细胞膜上的钠离子通道的数目或种类发生变化，影响钠离子通道对神经细胞释放电脉冲的调控。通过电脉冲进行交流的神经细胞，因为过剩钠离子通道的突发活动，即使并没有外在的刺激因素，也能自发性地产生像机关枪那样的持续信号。耶鲁大学神经科学再生研究中心的 Stephen Waxman 解释说，这会导致极度的疼痛。一个常见的例子就是化疗，它导致的疼痛会让病人无法承受， 有些病人甚至表示宁愿死于癌症也不想忍受这类治疗。
钠离子通道有9种。牙科诊所使用的局部麻醉能使所有钠离子通道失活，从而达到止痛的目的。但这种方法不能用作常规的止痛方法，因为有些钠离子通道存在于脑部和中枢神经系统中。 Waxman 等人正在寻找只对某一关键钠离子通道有效的方法，他在某一罕见基因突变所致的不表达这种钠离子通道的人群中发现了这种可能性。Waxman说，因为体内缺乏这种钠离子通道，这些人终其一生感觉不到疼痛。相反，这种钠离子通道超级活跃的人，其疼痛感就像岩浆浇在身上那样。
基于 Waxman 的发现，辉瑞公司研发了一种药物，已经在五个病人身上测试过，而且有类似的止痛药在研发中。至少在理论上，这些止痛药没有重大的副作用。
现在让我们回到鸦片类止痛药。
关闭疼痛的开关
神经细胞受体止痛药
在脊柱中，外周神经细胞与中枢神经系统的神经细胞相连，将获取的感觉信号传递给中枢神经系统和大脑神经元，最终使我们产生痛觉。这就是所有鸦片类药物(羟考酮、海洛因、吗啡)起作用的切入点——它们可结合神经细胞连接处的 Mu 受体，就像关闭激活神经细胞的开关，减少神经细胞的活动——当使用了这类药物，大脑里的神经细胞对外周神经细胞传递来的疼痛信号就不再做出响应。
纽约大学医学院教授 Lewis Nelson 近期在疾病控制中心的《鸦片药物使用指导方针》上说，“鸦片类药物并不触及疼痛的源头，他们只是关闭大脑对疼痛的感知，只是让痛觉不再那么难以忍受。”
Mu 受体不仅对止痛药物有反应，也对身体分泌的一种信号递质——“内源性鸦片肽”有反应，就像运动时身体会分泌内啡肽，产生所谓“奔跑者兴奋”现象。不过，身体对海洛因或羟考酮的反应与对该内分泌物的反应并不相同。止痛药物能激活中枢神经系统的神经胶质细胞。 神经胶质细胞的职责是清理身体里的细胞碎片，调节中枢神经系统对伤痛的应答。但是，神经胶质细胞的激活会分泌炎性物质，从而使身体产生更多疼痛信号。研究者认为，正是这种被过度激活的神经胶质细胞，导致人体对长期使用的止痛药产生耐受性，使得病人需要服用更多的止痛药达到同等的效果，最终这些高剂量的止痛药会导致致命的呼吸障碍。
如果Zadina能够开发出类似内源性鸦片肽的药物——只对 Mu 受体有作用但并不激活神经胶质细胞，那么就可避免所有副作用。在20世纪90年代，Zadina和他的团队首次成功分离出大脑中的一种疼痛麻醉物质——内吗啡肽，从那时起他们就开始尝试开发内吗啡肽的人工合成替代物。
Zadina 在《神经药理学》杂志上发表的论文中使用的药，就是他之前研发的多种替代化合物之一。这种药与吗啡一样能够缓解动物疼痛，甚至可能更有效，且副作用温和。现在他正与几家投资者及生物技术公司洽谈，以把这项技术孵化为产品为病人服务。如果他成功筹建自己的公司或能与其他公司达成协议，他们将申请初步人体试验。他表示： “在人体测试之前，你永远不知道真实效果。”
Zadina 研发的新药可能会激活大脑中的正向回馈区，这或许会使人感到轻微的兴奋而致瘾。不过这类新药或能减弱鸦片类药物快速提升的耐受性，以及停药后的生理戒断症状。Zadina 说：“到底是要冒着成瘾的风险服用止痛药，还是为了不上瘾而忍受疼痛?这是病人和医生共同面对的两难选择，我工作的动力就是让大家不再受此困扰。”
但是新的问题又出现了——最近才发现了一种对鸦片类药物没有任何反应的疼痛。也就是说，即使Zadina的新药能够成功问世，也不太可能用来治疗这类疼痛。同理，其他新的钠离子通道止痛药也将对此束手无策。密歇根的 Clauw 二十年来一直在研究这种疼痛。脑成像研究显示这种疼痛来自大脑中错误的神经释放，而不是我们“感觉”到疼痛的身体部位。他认为这才是一些患有纤维肌痛、头痛和肠易激综合症的年轻人疼痛的原因，而很久以来医生们都找不出病因。如果这些病人不能服用鸦片类药物，是否有其他选择?Clauw 说，这些病人应该服用的药物，必须能通过增加神经递质而使神经元停止错误释放。某些最初用来抗抑郁的药物具备这项功能。
内吗啡肽存在于身体向大脑传递疼痛的信号通路上。(摘自1998年的论文)
美国国立卫生研究院的 Thomas 用 Clauw 的研究作为证据，明确了鸦片类药物正在被过量使用。Thomas 说：“针对那些遭遇车祸、在战争中受伤，或胳膊被炸掉的疼痛剧烈的病人，这种止痛药会很快减轻痛感。但是现在它们被使用的非常普遍，长期来说这对患者并没有好处。”
