癌细胞真的太顽强了，奇点糕觉得，它们内部一定流传着一句格言——“杀不死我的只会让我变得更强。”纵然我们有着诸多治疗手段，但与癌细胞的斗争都只能谈得上阶段性胜利。因为这些坏蛋们总有方法逃脱制裁，躲到身体的其他角落卧薪尝胆，等待东山再起。有临床调查表明，乳腺癌在治愈二十年以后，仍旧保留着复发的可能性。
按理说，这些逃过一劫的癌细胞就算贼心不死，应该也没什么战斗力了。在许多的癌症中，研究者都观察到了治疗之后，癌细胞线粒体DNA(mtDNA)的损伤，乃至整个mtDNA拷贝的丢失[1-3]。在经过激素治疗(例如他莫昔芬)之后，雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞内的mtDNA减少了70%-90%。这些癌细胞能量代谢变慢，虽然还没死，但也没有力气兴风作浪，开始了“冬眠”。
到底是谁手欠把癌细胞叫醒了呢?近期发表在《美国国家科学院院刊(PNAS)》上的一篇研究为我们抓住了凶手[4]。
纪念斯隆?凯特琳癌症研究中心(MSK)Jacqueline Bromberg博士领导的研究团队发现，“冬眠”癌细胞的微环境竟然会分泌包含mtDNA的外泌体，给癌细胞“雪中送炭”!科学家看到携带整套mtDNA的外泌体与癌细胞里的线粒体“合体”了，然后奇迹就发生了——线粒体恢复正常工作，癌细胞抻了个懒腰就醒了!这些癌细胞又重新开始增殖、转移，更可怕的是还获得了对激素治疗的耐药性。
右侧为Jacqueline Bromberg博士
外泌体(Exosomes)是什么?它是一种由细胞分泌到胞外的小囊泡，携带母细胞的多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等重要信息。这个上世纪末才引起研究者注意的后起之秀在癌症检测、激活免疫和治疗疾病等领域带给了我们不少惊喜。而在本项研究之前，还没有研究者发现，外泌体竟然能够装下全套的mtDNA[5]。
研究者分析了一批血浆样本中的外泌体，发现有86%(19/22)的抗激素治疗的转移复发的患者都检测出了高水平的mtDNA。而那些健康人、早期患者和未经治疗的晚期患者，只检测出了很少的、或者压根儿没有检测到mtDNA。
这也就是说，含有mtDNA的外泌体只在抗激素治疗的转移复发的患者中特异性存在。
右图可见，只有抗激素治疗的乳腺癌转移复发患者的外泌体中才能检测到mtDNA
那这些含有mtDNA的外泌体是哪儿来的呢?
研究者给小鼠移植了人的ER阳性乳腺癌细胞，随后用他莫昔芬给它们治疗。肿瘤消失的几个月以后，部分小鼠出现了转移复发，并对激素治疗产生了抗性。这和临床上那些乳腺癌转移复发患者表现是一致的。
对这些耐药的癌细胞进行检测，研究者得到了一个令人惊讶的结果。癌细胞来自人类，它的细胞核中自然有人类的DNA，然而线粒体的DNA却是来自小鼠的!也就是说，这些含有mtDNA的外泌体很可能是来自于癌细胞的周围组织。
mtDNA几乎全部来自宿主(小鼠)
通过大量的筛选，研究者确定这些mtDNA来自肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)，这是微环境中最主要的一类细胞。
那么外泌体送来的这些mtDNA对休眠癌细胞又会产生怎样的影响呢?
研究者给沉睡的癌细胞每周递送一次由肿瘤成纤维细胞分泌的含有mtDNA的外泌体，一共递送了4周，又过了6周，沉睡的癌细胞“苏醒”了，开始重新增殖。在电镜下可以看到，这些外来的外泌体在送来的48小时后就已经和癌细胞的线粒体“合体”了。
研究者在小鼠体内也进行了这个实验。给小鼠注射了休眠癌细胞以后，在给它们注射正常细胞产生的外泌体六个月以后，60%的小鼠都长出了较大的肿瘤。与之相对的，注射了敲除mtDNA的细胞分泌的外泌体的小鼠，只有两只出现了非常小的肿瘤。
这足以证明，外泌体中含有的mtDNA能够唤醒休眠的癌细胞，导致癌症的复发。
除了复发外，研究者们还发现，以这种方式醒来的癌细胞对激素治疗产生了抗性!随后的实验也表明，给没有治疗过的癌细胞送去CAFs产生的外泌体，经过激素治疗后，癌细胞获得了耐药性;而给癌细胞送去敲除了mtDNA的细胞产生的外泌体，它依旧抵抗不住激素的威力。
Jacqueline Bromberg博士团队此前发表的研究发现，肿瘤微环境分泌的微泡会给癌细胞传递miRNA[6]，激活癌细胞中的相应信号通路[7]，导致耐药性的产生。除此以外，也有一些研究认为，mtDNA的突变、缺失和拷贝数的变化本身就与耐药的产生有关[8-9]。
至于外泌体为啥这么自觉，到底是怎么包装了mtDNA，又是怎么释放，怎么和癌细胞线粒体合体，这就要留给后人去研究了。
Bromberg博士表示，这个研究开启了一个很有希望的研究领域，一部分工作可以集中在对已成功控制乳腺癌发展的患者，定期筛选血液中含线粒体DNA的外泌体，以预测癌症是否会复发。另一部分工作就可以尝试通过阻止这种外泌体的产生，来预防癌症复发。以及，对于其他一些会“休眠”的癌症，如前列腺癌和黑色素瘤来说，这个研究也可能具有一些启发意义[5]。
