德国数学家莱布尼茨曾感叹：“真实的世界中没有两片完全相同的树叶，由此才成就了最好的世界。”从郁郁葱葱的草木到星星点点的花卉，从朝生暮死的虫豸到野性难驯的猛兽，正是奥妙无穷的基因密码与千变万化的表观遗传信息，共同成就了这个生机盎然、缤纷绚丽的星球。
每个生命机体内复杂的表观遗传体系，使得拥有相同基因组的细胞可以呈现不同的表观基因组、转录组，从而分化出不同的形态功能。针对这门新兴的学科，中科院生物物理研究所朱冰博士围绕组蛋白修饰的继承性，在表观遗传修饰继承模式、表观遗传修饰酶反馈调节、表观机理记忆体系方向进行了突破性的探索，也为靶向表观遗传因子的药物研发提供了宝贵的信息。
朱冰博士在中国科学院上海植物生理研究所取得博士学位之后，先后在瑞士弗雷德里克-米歇尔研究所Jean-Pierre Jost和美国霍华德-休斯医学院Danny Reinberg实验室进行博士后训练。2006年回国建立其独立课题组，于2012年获得药明康德生命化学研究奖，并跻身首届美国霍华德-休斯医学院国际青年科学家行列，也荣获谈家桢生命科学创新奖。
▲朱冰博士近照
组蛋白修饰酶：识别响应基因表达状态的智能小子
药明康德：真核细胞有丝分裂周期中核小体组蛋白的复制、以及如何与新旧两条DNA链重新装配的机制，受到不少细胞生物学家的关注。您的团队关于核小体核心蛋白的保留分配研究结果，终结了该问题数十年的争论。请您谈谈这个课题的相关发现。
朱冰博士：有丝分裂过程中，原有的表观遗传信息会受到很大的冲击和稀释。真核细胞中核小体是染色质的基础单元，新组装的核小体中不具备多数表观遗传修饰，亲代细胞的表观遗传信息如何传递到子代细胞，一直是我们关注的重点领域。
核小体组蛋白八聚体之中，由H3-H4构成的四聚体是核心结构。上世纪七八十年代就有研究认为组蛋白之中的H2A-H2B可以在核小体之间交换，而H3-H4四聚体保持稳定;但是本世纪初有学者发现新合成的H3-H4是以二聚体形式与组蛋白伴侣共同存在，并进一步参加核小体组装，于是争论再起。我们通过稳定同位素和 FLAG 标签对新旧组蛋白进行标记，结合细胞学操控、生物化学纯化和定量质谱学方法，发现H3.1-H4组成的核心四聚体在DNA复制过程中保持完整，但是组蛋白变体H3.3组成的H3-H4四聚体会发生相当量的“新”、“旧”重组。
相关研究成果于2010年发表在《Science》杂志上，平息了该领域的争论;更重要的是，它对染色质和组蛋白领域的研究者提出了下一步挑战的方向，即我们需要探究组蛋白修饰继承性的分子机制，以及H3.3核小体重组的具体模式、机制和生物学意义。
▲组蛋白核心四聚体H3-H4在DNA复制过程中保持稳定(图片来源：《Science》)
药明康德：您的团队发表的另外几篇论文，是通过理解组蛋白甲基化酶的活性调节机制，来考察已有组蛋白修饰对子代细胞中表观遗传信息重建的调节，并由此形成了修饰酶活性反馈调节的系统假说，请您谈谈该理论的相关细节。
朱冰博士：过去有一些与组蛋白修饰相关的观点比较死板，认为修饰酶被招募到相关区域后就会机械地参与染色质修饰在基因组上的建立。然而我们和国际同行的一系列研究发现这些修饰酶并不是简单的“机器人”，它们可以感知其所处的染色质环境并做出相应的响应，从而维持其原先的表观遗传状态，并使得其靶基因维持原有的转录状态。
比如Polycomb蛋白家族是一类进化上极为保守的转录抑制因子，它们调控着众多重要生命活动，而Polycomb介导的基因沉默也是经典的表观遗传现象：其特点是能够忠实地维持基因的沉默状态，然而其分子机理未被清晰阐述。PRC2是一个重要的Polycomb蛋白复合物，在体内负责催化组蛋白H3第27位赖氨酸的甲基化修饰，这种修饰可以在染色质上蔓延从而形成区域性的抑制型染色质环境。显然，这样的蔓延机制需要被特定的染色质因子拮抗，否则所有的基因都会被沉默，我们发现H3第36位的赖氨酸甲基化修饰可以抑制PRC2复合物的活性，并有效拮抗H3第27位赖氨酸的甲基化修饰的蔓延，从而保障活跃的基因不会被PRC2错误地沉默。
另外，我们还发现PRC2在松散的染色质底物上催化活性很低，却能够在致密的染色质底物上被相邻核小体上的组蛋白肽段变构激活。由于活跃转录的基因具有松散的染色质结构，而不活跃表达的基因则具有相对致密的染色质结构，这一研究发现PRC2可以通过感知靶基因的转录状态来调节自己的活性，从而正确实现基因转录状态的维持。
这两项研究的成果分别发表在《The Journal of Biological chemistry》和《Science》上，为修饰酶活性反馈调控机制的新模型提供了重要证据。这一模型认为组蛋白修饰在有丝分裂过程中不是以密码方式进行拷贝，而是通过修饰酶活性的反馈调节实现修饰的继承。
▲组蛋白甲基化酶PRC2的酶活性受其底物染色质的紧密状态的调节(图片来源：《Science》)
表观遗传药物+免疫疗法：强强联合的抗癌之路
药明康德：组蛋白修饰在表观遗传学中作为一个新兴方向，仍然有很多空白领域需要探索。请您介绍一下目前正在关注的具体问题，以及未来重要的有兴趣研究的课题。
朱冰博士：即使是同卵双生的婴儿，从降生到世间的那一刻，便会呈现出许多与众不同的生理特点。我们都知道哺乳动物生殖细胞形成前后、受精卵结合之初、以及受精卵在子宫着床之后，表观遗传信息会有着大规模的动态变化。这些信息在短时间内的大幅度擦除与重建，保障了胚胎的正确发育。
那么少量可能逃脱重编程的原有表观遗传信息会有什么影响?近来一些研究成果证明，某些亲代表观遗传信号可能构成了特定跨代继承表型的表观遗传基础。另外在受精卵分裂并且开始胚胎发育之后，新的表观遗传信息从何建立、如何质控、又如何调控基因转录?这些领域中的未知是我们目前关注的方向。
另一个表观遗传学研究应该关注的方向，是细胞对于刺激信号的记忆。大家都很了解疫苗和某些患病过程对于人体免疫系统的刺激，人体通过特异性识别曾经进入人体内的病原体抗原，产生特定抗体从而在日后对抗相同的抗原。细胞的记忆功能多种多样，免疫记忆是细胞记忆的一个很好的例子。然而表观遗传机制是否参与了这样的细胞记忆事件?我想这是一个非常值得探索的方向。
药明康德：现在表观遗传在肿瘤药物以及疗法开发中，发挥着越来越重要的作用。您如何看待这门学科在转化医学中的前景?
朱冰博士：不少大型企业投入了人力物力，以开发与表观遗传相关的药物和疗法，这对于整个科研领域而言是非常振奋人心的。目前表观遗传在整体基础科研方面还处在一个比较年轻的阶段，现有的相关上市药物疗法种类虽然不多，但前景诱人。
现在业已上市的表观遗传药物主要集中在抗肿瘤领域，机制主要是针对两个靶向修饰酶：DNA甲基化酶(DNM)以及组蛋白乙酰化酶(HDAC)，研发可追溯到上世纪80年代，代表性产品包括贝利司他(Belinostat)、罗米地辛(Romidepsin)、西达本胺(Chidamide)等。另外在研DNMT抑制剂和HDAC抑制剂的临床试验分别突破500项和800项。
近年来又涌现出许多在研新药采用全新表观遗传机制，包括bromodomain and extraterminal protein (BET)抑制剂、赖氨酸特异性去甲基化酶1A (LSD1 /KDM1A)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变抑制剂、组蛋白甲基转移酶(HMT)和蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)抑制剂等。
我认为当前以各种表观修饰酶为靶点的药物研发迭代进步的关键，是要控制药物对身体正常组织的副作用，以及在单一用药和联合用药过程中增强病人机体响应。我们看到免疫疗法是对抗癌症的重要发展方向，而表观遗传的研究以及相关靶点的干预，如果能够和免疫疗法强强联合，或许可以拓展免疫疗法的适应症范围。
年轻的理想，没有上限
药明康德：您在硕士阶段曾经参与培育转基因水稻，博士后之后又将研究转向了哺乳动物表观遗传。在多年的学术生涯中有哪些师长对您产生了重大积极的影响?
朱冰博士：在我求学的时代国内科研条件还比较有限，所以当时和许多年轻学生一样，我对自己的职业目标设定也比较局限。但是硕博期间的导师对我一直很宽容爱护。我的硕导是中国水稻研究所的黄大年老师，是他将我领入了分子生物学的大门。我的博导则是中科院上海植物生理研究所的朱家璧老师，她对我一直是鼓励加宽容。有件事我一直很惭愧，有一次朱老师让我做一个新实验，我随口回答：这么难的研究，似乎我只在《PNAS》(美国科学院院刊)级别的杂志中看到过。说明我当时对《PNAS》有一种高不可攀的感觉，我相信她当时一定非常失望，但她并没有直接批评我。二十年过去了，我对当初的表现感到非常惭愧，但也更感激她对我的期待和培养。
我1999年博士毕业后，去瑞士开始博士后研究。我的博士后导师Jean-Pierre Jost非常热爱科研，一直到退休都坚持亲自做实验。他给了我许多具体的指导，带我跨入了表观遗传领域，也让我补足了研究生阶段因客观条件所限而导致的不够充分的训练。在Jost老师的指导下，五个多月后我作为第一作者，投出了第一篇《PNAS》论文，并于2000年顺利发表。而就在几个月前我对《PNAS》还有一种高不可攀的感觉，显然我自己不可能在短短几个月里有那么多进步，所以我深深意识到了当时国内科研水平和国际上的差距。
离开瑞士后，我又在美国做了一轮博士后。虽然当时我可以选择回国，但我觉得有必要进一步提高自己的科研水准。在美国期间，导师Danny Reinberg给了我巨大的、不同层面的帮助。与Jost老师的具体指导不同，Reinberg老师给了我许多尝试与失败的自由，以及理论层面的提升，帮助我在独立性和思考能力方面进一步提升。
药明康德：所以对于您来说，从普通学生到优秀科学家的转变不仅有导师的帮助指引，更来自自己内心的勇气与转变。您曾对媒体表示自己是一个乐观主义者，对于当代的年轻学子，您觉得如何用乐观主义的精神结出更加丰硕的成果?
朱冰博士：20年来，中国的整体发展非常迅猛。1999年我初到瑞士时，第一个感觉就是“什么时候咱们也能有这样的火车?”显然，现在我们不但有了，而且还更好。
同样值得点赞的还有各个领域基础科研的进步，很多学科研究无论从硬件条件、还是学术内容都达到了全球最先进的水平，优秀的突破性学术成果也是层出不穷。现在我的学生们不会再认为国际一流的科研杂志是难以企及的高度，我希望也相信当代的年轻学子不会再给自己设置理想的上限。
