图片来源：Viktor Koen

　　Carole Godain记得9年前自己参加的临床试验的许多细节。她按下蓝色按钮使用化疗药物，而那盏绿灯证明药物正在滴入血管。

　　大家都说，Godain的时间不多了。她患有结肠癌，第一次治疗失败了，最后一次身体扫描显示她的肝脏里有27个肿瘤。因此，这位法国心理学家抓住机会，参加了在维勒尤夫的保罗布鲁瑟医院的一项试验。该研究旨在测试在一天中的特定时间给药能否更有效或减少毒性副作用。理想情况下，它能同时完成这两项任务。“我有兴趣增加我被治愈的机会。”Godain说。

　　今天，43岁的Godain已经没有了癌症。负责其治疗的肿瘤学家Francis Lévi,说，尽管如此惊人的结果是反常的，但新证据应该会使人们对时间疗法更感兴趣——合理安排治疗时间，能提供最多的帮助，并造成最小的伤害。

　　40多年来，科学家深入研究了身体的昼夜节律(生物钟)如何影响人体对药物的反应，进而改变从哮喘到癫痫发作等各种疾病的治疗方法。研究表明，当今最畅销的药物在一天中特定的时间服用效果更好。“当你给药时，你总是先注意剂量，但我们发现时间有时比剂量更重要。”Lévi说。

　　然而，时间疗法，有时被称为时间医学，仍然处于临床实践和药物开发项目的边缘，而造成这种情况的原因多种多样。直到大约10年前，科学家还无法解释这些生理效应的分子基础，临床数据也不一致——例如，Lévi的早期试验显示对人们进行定时治疗有明显的好处，但后来更大规模的试验却产生了更多的混合结果。大多数病人没有像Godain那样幸运。

　　美国梅奥诊所肿瘤学家Axel Grothey指出，时间疗法面临的挑战是双重的：“你需要更多可靠的数据，还需要证明它是可行的。”这种策略对于癌症治疗来说是不切实际的。化疗座位和电影一样，都要提前预约。“下午4点的座位十分抢手，因为有太多的病人需要从那个时间开始。”Grothey说。

　　尽管如此，Lévi和其他一些人还是乐观的。他认为，这些努力可以帮助阐明临床试验的不一致性，并使时间疗法更加可行。作为世界上最大的癌症研究基金，美国国家癌症研究所(NCI)也呼吁研究昼夜过程如何影响疾病的进展和对治疗的反应。

　　看钟等点

　　去年，时间疗法的宣传力度得到了提升。就在NCI研讨会1周后，诺贝尔生理学或医学奖被授予3位阐明控制昼夜节律细胞机制的科学家。

　　生物钟是一个非凡的系统。下丘脑的中央计时员在身体的几乎每个器官和组织中协调一个外围时钟网络，打开和关闭一组基因，包括一些编码药物分子目标的基因和分解药物的酶。

　　这些生物钟基因在癌症中尤其重要，因为它们控制着细胞周期、细胞增殖、细胞死亡和DNA损伤修复——所有这些过程都可能在癌症中失控。

　　有些但不是所有癌症也有时钟，研究人员正试图弄清它们的日常节奏。华盛顿大学医学院神经肿瘤学家Joshua Rubin和同事计划启动一项针对恶性胶质瘤的时间疗法临床试验，他们需要检查癌症是如何随着时间的推移而发展的。

　　因此，研究人员从病人肿瘤中提取细胞进行改造，使其在生物钟基因开启时表达荧光素酶。然后他们进行了观察。“它是如此的充满活力，亮光不停地点亮和熄灭。”Rubin说。

　　研究小组开始在细胞周期的不同时间用药物治疗肿瘤细胞，并发现它们在接近生物钟基因Bmal1每天的表达峰值时对口服药物替莫唑胺最敏感。科学家推断，如果患者在Bmal1表达高峰时服用药物，药效可能更好。目前，他的研究小组正在小鼠模型和20几名患者身上验证这一假设，让他们在一天中的不同时间服用药物。

　　另一方面，时间疗法令一些人感到兴奋，部分原因在于其简单性。加州大学圣迭戈分校神经肿瘤学家Jeremy Rich说：“如果我们仅通过改变一些时序安排，就能帮助人们减少药物副作用、延长寿命、提高生活质量，那真是再好不过了。”例如，类固醇水平是与生物钟同步的。科学家在20世纪60年代末发现，上午服用治疗关节炎和哮喘的合成皮质类固醇药物甲基培尼皮质醇，比在其他时间服用更为安全。这是由于负责皮质醇释放的下丘脑的反馈通路在早上最不容易被抑制 。

　　弗瑞德·哈金森癌症研究中心神经外科医生Eric Holland 说，这些节律可能也会影响病人对放疗的反应。Holland已经证明了皮质类固醇会降低放疗对人体的疗效，并在小鼠中发现了放疗的最佳时间。

　　但不同治疗的最佳时间似乎都不相同。这也许可以说明为什么许多试图证实控制给药时间好处的研究得到了模棱两可的结果。Lévi团队在564名转移性结直肠癌患者中检验了时间疗法和常规化疗的治疗效果，结果显示两组的存活时间整体相似。但是，当把患者按性别分组时，研究人员发现对于男性来说早期死亡的风险下降了25%，而对女性来说上升了38%。研究人员表示，在一天之中，男性对一种抗癌药物的最耐受时间比女性要早4到7个小时，而且，癌症治疗会对女性产生更强的毒副作用。

　　年龄也是影响个体昼夜节律的因素之一。人体生物钟倾向于在青少年时期发生转变——偏好晚睡晚起，但随着年龄增长又会变回去。

　　追踪生物钟

　　芝加哥西北大学费恩伯格医学院睡眠医学主任Phyllis Zee表示，时间疗法有很大潜力，但需要找到实用的生物标志物帮助临床医生确认治疗的最佳时间。她说：“这些标志物才是时间疗法得以应用的关键，目前我们还没有准备好迎接时间疗法的黄金时代。”

　　Lévi一直在努力尝试研究如何更好地追踪个体生物钟。在开始家庭时间疗法之前，Godain戴了一个类似手表的装置以记录她的生物钟。Godain拥有很规律的睡眠—清醒周期，Lévi认为这可能对她的成功治疗起到了积极的作用。

　　研究人员现在正在运用更复杂的工具辨别昼夜节律时间，包括戴在胸部的温度传感器、血液样品和唾液测试。宾夕法尼亚大学的一个研究小组正在整合来自可穿戴设备、智能手机应用和生理样本的数据，以定义每个人的“时序组”，确定用于优化时间疗法的最佳预测因子。

　　从某些角度看，时间疗法可以代表个体化治疗的一个方面。弗吉尼亚理工学院分子生物学家Carla Finkielstein说：“将时间维度纳入个体化医学领域，会带来巨大的变化。如今我们已经有了很好的分子学基础。希望这是个良好的开端。”

　　时间疗法还面临着其他现实挑战。费用和便利性是主导医院开展时间疗法决策的核心因素。法国里尔大学分子药理学家Bart Staels承认，将心脏手术限制在一天中的特定时段是不现实的。

　　英国曼彻斯特大学内分泌学家 David Ray 表示，制药公司不愿意采取时间疗法主要有几个原因。即使不考虑时间，让患者服药都很困难。据统计，只有约50% 的慢性病患者遵循治疗建议。更重要的是，监管机构可能会坚持认为，针对时间优化药物，需要提供更多的警告，以警示不按时服药的风险。

　　无论如何，对于时间疗法的拥护者而言，这一方法的前景前所未有的光明。但考虑到试验结果的参差不齐，以及实施中面临的实际挑战，许多科学家仍然保持谨慎的态度。

　　Grothey说：“终有一刻，我们要么需要彻底重新考虑时间疗法，努力获得更多的数据使其发挥作用，要么承认这只是肿瘤学史上的一个附注。”他想起20年前自己进入癌症领域时，人们也曾对时间疗法感到兴奋，但是那种情绪转瞬即逝。他说：“当时我们很多人都因为这个方法太过复杂而放弃了它，而且当时也缺乏必要的技术手段。不过，现在可能会不一样。”

　　(唐一尘编译)

　　《中国科学报》 (2018-06-07 第3版 国际)