近年来我国生物产业发展迅速，特别是以单抗药物为代表的生物制药行业捷报不断。不过，近期一部热门电影《我不是药神》和疫苗事件却引发了大众泪点和普遍担忧，提高质量、扩大产能和降低价格的社会需求十分迫切。随着产业规模的持续扩大和国内外竞争的不断加剧，如何切实保障产品质量，如何真正提高过程效率，如何有效降低制备成本，将成为未来生物制药企业竞争的核心要素。质量源于设计，效率和成本同样源自设计，生物制药过程的合理化设计将越来越重要。

　　现代过程设计理念已广泛应用于各个工业领域，鉴于生物过程的特殊性和复杂性，借助合适的计算机辅助工具，开展系统的过程开发和评价显得尤为重要。SuperPro Designer作为针对生物过程的模拟软件，已被国际上许多大型制药公司和研究机构使用。通过计算机辅助生物过程设计，可以实现：(1)全流程建模，全局把控流程设计，促进过程的整体优化;(2)合理评价工艺参数，评估新技术、原料/设备和各项消耗，提高过程的整体效率;(3)系统分析成本要素，改善过程经济性，降低生产成本，为生物制造过程提供合理指导。

　　以单抗药物生产为例，依据国内外研发和生产实际，采用SuperPro Designer生物过程模拟软件包，构建了4个细胞培养规模的单抗生产流程，分别对应于中试或小规模生产(500升)、中等规模生产(2000升)、大规模生产(5000升)和超大规模生产(15000升)，其中15000升规模的流程示意如下。

　　(1)产能和成本分析

　　通过过程模拟得到基本产能和经济指标如下：

　　可以发现，单抗生产的规模效应十分明显，常规的2000~5000升培养规模可控制成本在100美元/克左右，若希望进一步降低成本，需要扩大产能。

　　对生产成本进行分类分析，包括设备相关、原材料、消耗品、劳动力以及其它5大类。设备相关成本包括固定资产折旧费、设备维护费和保险/税率等;原材料主要包括无血清培养基、缓冲液、注射用水等;消耗品主要包括层析介质、滤膜等;劳动力成本由劳动力单价、操作时间和需要人数得到;其它成本包括检测分析和质量控制的实验费用、能源消耗以及废物处理成本等。

　　基于不同单抗表达量和生产规模的成本分析，发现主要开支在设备相关、消耗品、原材料3项，这也是生物药生产的典型特征。下图是10g/L表达量、15000升培养规模的成本分布。可以发现，设备相关成本约占一半，其中生物反应器和层析设备是关键;其次是耗材开支，主要是层析介质，特别是蛋白A亲和介质，占了耗材开支的绝大部分;再次是原料开支，其中关键是无血清培养基。目前这些关键设备、耗材和原料主要依赖进口，可想而知，核心技术受控，成本难以降低。只有通过国产研发和替代，才能真正实现中国制造，形成核心竞争力。

　　在保证产品质量的前提下，采用国产设备，特别是设备成本中占比较大的生物反应器、层析柱和层析系统等，可以显著减小设备投入，降低生产成本。相对来说，规模越小，设备相关费用占比越大，国产设备替代的效果越明显。对于500 L规模，若设备价格下降50%，则单抗生产成本将下降约30%;对于15000 L规模，则下降约24%左右。因此，针对单抗生产过程中的关键设备，加强国产研发，提高设备性能，实现国产替代，将有力促进我们00生物医药产业的良性发展。在这方面，近年来以利穗科技为代表的国产设备公司取得了长足进步，实现了大型高端装备的国产化规模制造。

　　(2)上游优化

　　上游优化的策略通常包含两个方面，提高单抗表达量和扩大培养规模。依据过程模拟分析，这两个因素对成本的影响见下图。

　　整体而言，随着单抗表达水平提高，生产规模扩大，单抗生产成本逐步下降。仔细分析，下降趋势可分为三个阶段：表达量从0.5 g/L提高到2 g/L，单抗生产成本明显下降，且生产规模越小，成本下降越显著;表达量从2 g/L提高到5 g/L，生产成本持续下降，但趋势变缓;表达量进一步提高，成本下降幅度越来越小，达到10g/L后成本基本稳定在一个平台值。分析表明，此时成本主要由下游过程控制。表达量和培养规模的增大使得批次产量增加，为了适应产量增加，下游处理的设备尺寸和消耗品也相应增加，而下游成本直接和产量相关，不改变下游工艺的前提下，单位产品的下游成本将基本保持不变。结果表明，上游优化具有一定的局限性，对于提高上游表达量需要理性分析，更高表达量细胞株的购买是否有必要，提高表达量的研发费用是否有相应的效益回报等等，都需要仔细权衡。此外，过高表达量有可能会导致杂质增多，增加下游过程的处理难度。因此，当表达量达到较高时，关注点需要转移至下游过程。

　　(3)下游优化

　　下游过程的成本主要决定于层析介质和设备相关成本，介质中最为关键的是蛋白A亲和介质的消耗，约占下游总成本30%;设备中最关键的是层析柱和层析系统，约占下游总成本的20%。因此，这两个方面是下游成本控制的主要经济热点。遗憾的是，目前生物制药领域的蛋白A介质和层析设备基本被国外公司垄断，连年增长的价格加重了生物制药企业的负担。

　　对于蛋白A亲和介质，提高动态载量和循环使用次数，开发耐碱性蛋白A介质，适当降低介质的购买成本，是控制成本的关键。分析表明，当蛋白A介质的动态载量从30 g/L增加到60 g/L，处理相同料液量所需的介质总量减少约50%，同时层析柱的体积也减少了30%，降低约30%的设备相关成本。不过，介质性能提高，往往也带来单价的提升。

　　近年来，国产的下游设备和蛋白A介质得到了快速发展，以利穗科技、博格隆、纳微科技、千纯生物等为代表的相关产品性能指标显著提升，具备了替代国际同类产品的潜力，将助力我国单抗产业的良性发展。此外，引进连续流层析新技术，可显著提高蛋白A介质的利用率(从50~60%提高到80~90%)，提高过程产率，减少缓冲液消耗;研发一些替代蛋白A亲和层析的新方法，如混合模式层析和亲和仿生层析等，以及亲和沉淀、双水相萃取等非层析技术，这些新技术得以规模化应用，将显著降低单抗的生产成本。

　　上下游的协同

　　上游和下游的过程协同是提高过程整体效率的关键。针对15000 L规模的单抗制备流程，分析设备的时间利用率，发现上游过程的主生物反应器的时间利用率高达90%以上，而下游过程中三步层析的时间利用率均较低。因此，基于计算机辅助的全流程分析，可以发现限制生产周期的关键设备，适当添加这些设备，实现交错运行，可提高设备的利用率，缩短生产周期，从而提高产能，降低生产成本。

　　基于过程模拟分析，对于15000 L规模的单抗生产流程，采用三个主生物反应器匹配一条下游生产线比较合适。下图给出了批次循环时间、年产量和生产成本的变化趋势。随着上游生产线增加到3条，批次循环时间减少到原来的1/3，年生产批次和年产量提升到约3倍，生产成本显著下降。

　　结语

　　生物过程的系统优化是生物产业提高竞争力的关键因素，合理设计是重点。借助计算机辅助过程设计，可以实现全流程分析，科学评价进程安排和设备利用;发现经济热点，改善过程经济性;指导工艺变革，实现全局优化，提高产能、效率和效益，从而促进我国生物产业的良性发展。

　　实际上，计算机辅助生物过程设计贯穿于生物产品开发和生产的全过程，具体应用范畴如下。

　　为了促进生物制药过程的合理设计，针对国内生物制药公司的具体需求，浙江大学可提供项目合作，以及计算机辅助生物过程设计培训。培训内容包括生物过程设计原理、SuperPro Designer软件运用、实际案例分析和讨论，通过具体实践，充分了解生物过程设计软件的各项功能，掌握计算机辅助生物过程设计的理念与实现技术，并结合具体的工业过程进行分析和评价。

　　生物制药发展迅猛，国内产能持续扩大，新技术不断成熟，如何让工艺更先进、更高效、更经济，能否在激烈竞争中占得先机，这些都需要冷静思考、科学分析和合理设计，过程模拟和评价将发挥重要作用。2017年11月，药明生物、多宁生物、利穗科技共同发起成立了“抗体生产原材料及装备国产化联盟”，药明生物是生物制药CDMO龙头企业，多宁生物专注于上游无血清培养基和一次性产品，利穗科技则是下游分离纯化专业技术和产品提供商，目标正是打破进口依赖，促进国产替代，从而提升中国生物制药行业的整体实力。

　　生物药物的中国制造已在路上，合理设计让过程更加可靠和高效，国产替代让成本更加可控和富有竞争力。质量为先，国际标准，前瞻布局，掌控核心技术，才能立于不败之地，一起为老百姓用得起的抗体药而努力 !

　　参考文献

　　(1)史策，虞骥，高栋，王海彬，姚善泾，林东强. 单抗制备的过程模拟和经济性分析. 化工学报，69 (7): 3198-3207，2018

　　(2)林东强，姚善泾，梅乐和译著，可持续发展的生物过程—过程模拟和评价，化学工业出版社，2011.