10月11日，纽约的Gotham Therapeutics获得5400万美元A轮投资，正式挂牌成立。Gotham的技术平台是表观转录组学（epitranscriptomics）、即调控RNA的化学修饰。Gotham主要关注一种叫做m6A(6-甲基腺苷)的常见mRNA修饰，这个修饰在RNA代谢中起到关键作用、与多种疾病相关。这是继今年五月Accent Therapeutics之后第二家成立的表观转录组学公司，显示这个技术已经到了转化阶段。
药源解析
纽约一直希望成为一个与棒球宿敌波士顿比肩的生物技术中心，但尽管有哥伦比亚、斯隆、洛克菲勒、康奈尔医学院这样一流大学和医院但纽约地区除了再生元外生物技术公司相对默默无闻，Gotham是该地区今年最大的A轮融资也说明这还是生物技术的发展中地区。Gotham是纽约诸多绰号中的一个，源自一个英国传说中的一个叫做Gotham的小城，该城居民听说国王要从这个地区经过所以装疯卖傻令国王不敢接近。当然现在纽约急需生物技术国王光临，已经准备10亿美元打造宏观设施。
表观转录组学是一个相对较新的概念，Gotham创始人之一Samie Jaffrey就是这个领域的开创者之一。和DNA、组织蛋白一样，RNA也可以在转录后被化学修饰。M6A是最常见修饰之一、多数RNA有三个m6A，有多蛋白复合物负责RNA的甲基化、去甲基化、和解读哪些mRNA需要以何种效率被翻译成蛋白。除了mRNA其它RNA如tRNA、snRNA也有这个修饰。M6A是1974年发现的，后来对RNA m6A修饰的大规模分析导致了表观转录组学的诞生。
这还是一个非常年轻的领域。RNA是生命过程中最重要的物质之一，可以想象这些修饰过程是严格调控的。现在我们不仅对RNA修饰在生理、病理过程的理解存在大量空白，即使生物过程搞清楚了能否找到小分子药物也是一个巨大的问号。这种修饰通常需要多蛋白复合物，干扰复合物的形成通常需要阻断蛋白蛋白相互作用、这在技术上比较困难。即使是抑制负责催化部分的酶也可能因为这类酶与传统药靶结构相差较大而难以筛到活性较高的先导物。另一个十分相似但起步较早的表观遗传药物开发现在进展比较缓慢，只有EZH2、DOT1L等少数表观遗传酶抑制剂进入临床。其中EZH2抑制剂生物功能最清楚、临床进展也相对较快。即使这个领头羊也是举步维艰，上个月Epizyme刚刚终止了其首创药物的一个临床试验。
幸好现在小分子药物发现技术有了较大进步，尤其是DNA编码化合物库（DEL）和诱导蛋白降解（PROTAC）这两个前沿技术都可能在表观转录组药物发现起到一定作用，基于片段的药物发现也在发现干扰蛋白蛋白相互作用药物比较高效。除了生物过程的复杂和先导物来源的困难，这类新靶点的临床前评价、临床开发适应症寻找也因为生物标记的新颖是个挑战。但是和小分子RNA调控剂一样、因为RNA在胞内这毕竟是一类属于小分子药物的全新靶点，投资者关注这个领域对小分子药物开发是个好事。
