嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显着的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

　　将嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法扩展到实体瘤是近年的一大主题，越来越多的针对实体瘤的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展：靶向神经节苷脂（GD2）治疗神经母细胞瘤，靶向间皮素（meso）治疗胰腺癌，靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗恶性胸膜间皮瘤，靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗非小细胞肺癌，靶向δ样蛋白3（DLL3）治疗小细胞肺癌，靶向整合素相关蛋白（CD47）治疗卵巢癌和结肠直肠癌等。

　　然而，大多临床试验的初步结果却不尽如人意，有效性远远低于CAR-T治疗血液肿瘤，且常伴随毒性。尽管如此，众多的科研工作者长期致力于CAR-T的改造和优化，通过寻找最佳肿瘤靶向、保持T细胞的体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制，以期将更多的适应症纳入到这一突破性技术的治疗范围中。

　　临床前试验阶段

　　1、装备PD-1迷你抗体的CAR-T细胞疗法

　　2018年8月，Eureka Therapeutics和MSK合作开发新型CAR-T细胞的研究发表在《Nature Biotechnology》上，新设计的CAR-T细胞能够分泌一种迷你版本的检查点阻断抗体PD-1，从而激活附近的T细胞帮助以对抗肿瘤。

　　2、可控的CAR-T细胞疗法

　　2018年8月，悉尼新南威尔士大学和加利福尼亚大学合作开发的新型CAR-T细胞的研究发表在《Gut》上，该CAR-T细胞的活性由肿瘤抗原特异性重组基于Fab的“开关”的剂量控制，可提供完全可控的免疫反应。

　　3、针对脑瘤的双靶点CAR-T细胞疗法

　　2018年9月，上海交通大学医学院与科济生物合作开发的EGFR/EGFRvIII双靶点CAR-T细胞的研究发表在《Cancer Immunology Research》上，该团队开发了一个人源化抗体M27，可以同时特异性识别胶母细胞瘤细胞中的EGFR和EGFRvIII，避免脱靶引起的毒副反应。

　　4、针对胰腺癌的三靶点CAR-T细胞疗法

　　2018年6月，贝勒医学院的研究发表在《Cancer Discovery》上，该新型CAR-T细胞疗法（称为SmarT-细胞）同时靶向三种抗原（PSCA、TGF和IL4），临床前研究证实增强了抗肿瘤活性和选择性，而且没有副作用。

　　5、消除多种实体瘤并预防复发的超级CAR-T

　　2018年3月，日本科学家Koji Tamada的一项重磅研究发表在《Nature Biotechnology》上，通过将IL-7以及CCL19基因转入CAR-T细胞制备出了能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞（7×19 CAR-T）”，抗肿瘤效果提高了至少4倍。

　　尽管CAR-T 细胞在部分血液系统肿瘤治疗中已获得理想的疗效。然而，在实体肿瘤治疗中，其疗效仍有待进一步提高。目前，针对CAR-T 细胞治疗所面临的挑战，寻找特异性更高、刺激作用更强的肿瘤抗原分子，克服恶性肿瘤中的抗原丢失复发，结合其他肿瘤治疗手段，制定合理的联合治疗方案，是未来基于CAR-T 细胞治疗技术的肿瘤免疫治疗新策略。