免疫疗法给很多重大疾病的治疗打开了一面新的窗口，经过医疗界的努力不断有新的发现被公布。

　　 2011年3月25日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一款单克隆抗体作为新药用于治疗晚期黑色素瘤。该新药是一种单克隆抗体，能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4) 的分子，从而释放病人癌组织内的T细胞，向肿瘤细胞发起进攻。自此以后，其他针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的几种免疫检查点抑制剂也在治疗以前无计可施的几种癌症的过程中显示出巨大的威力。因此，2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予了在免疫检查点肿瘤免疫领域的两位先驱人物——美国的JamesP Allison和日本的Tasuku Honjo。

　　与此同一时期，2017年美国食品药品监督管理局批准了首个T细胞免疫疗法——嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T cell ，CAR-T)，用于治疗耐药型B细胞急性淋巴性白血病(refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia)，2018年很快又批准了第二种T细胞免疫疗法用于治疗B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma)。

　　毫无疑问，以上两种肿瘤免疫疗法在对抗癌症的战斗中功不可没，威力巨大。不过，这两者都需要病人体内存在足够多的具有免疫杀伤功能的T细胞。一方面，这给针对所谓“冷肿瘤” 的免疫检查点抑制剂治疗造成了巨大挑战，因为这些“冷肿瘤”组织当中没有或者含有极少的T细胞用以杀伤癌细胞；另一方面，癌症病人体内的T细胞在经过反复化疗放疗后，基本被全部消除，这让扩增并获得足够多的治疗用CAR-T细胞变得非常困难，耗时耗力，这也是现在CAR-T疗法费用不菲的主要原因之一。另外，CAR-T疗法要想攻克实体肿瘤还有一段路要走。肿瘤免疫疗法目前所面对的上述挑战促使科学家同时去探索免疫疗法的其他策略，最近基于自然杀伤细胞(natural killer (NK) cell) 的免疫疗法取得了一些突破性进展，让我们看到了新的可能。

　　NK细胞是一种淋巴细胞，对人体先天免疫至关重要，必不可少。这类免疫细胞不需要抗体和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC) 的介导就能识别异体抗原，免疫杀伤反应迅速。NK细胞所具有的这种广泛而快速的免疫杀伤能力，让它们成为肿瘤免疫细胞疗法中的一种理想免疫细胞。其实，早在CAR-T细胞大放异彩之前很久，科学家们就已经开始试图利用NK细胞治疗癌症，这些临床尝试可以追溯到上个世纪80年代 。然而遗憾的是，由于技术上、资金上的诸多困难，以及科学界当时对癌症治疗认识上的局限性，人们未能将NK细胞疗法当成一种有前景的肿瘤治疗方法而给予足够的重视。不过，在过去的十几年里，NK细胞免疫疗法取得了很多重要的研究进展，临床前和临床试验研究表明NK细胞免疫疗法的安全性和有效性，有望用于治疗多种血液肿瘤和实体瘤，临床试验也正在进行。

　　CAR-T细胞免疫疗法的巨大成功，燃起了科学家探索CAR-NK细胞免疫治疗的热情，期望通过嵌合抗原受体CAR对NK细胞的遗传修饰，进一步增强它们杀伤肿瘤细胞的能力。与CAR-T相比，CAR-NK细胞有几个优势。首先，与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞依然保留了NK细胞原本就具有的识别和杀伤肿瘤细胞的能力，让肿瘤细胞无法通过降低自身CAR目标抗原的表达而最终逃逸；再者，CAR-NK细胞向病人体内注射后的几周里不会发生扩增和免疫排斥，从而减少CAR-T疗法中存在的诸如细胞因子释放综合症 (cytokine releasesyndrome)之类的副作用；最后，NK细胞不需要严格的HLA配型，不会发生外源NK细胞对抗其宿主——肿瘤病人的情况(graft-versus-hostdisease)，而这在CAR-T细胞免疫疗法中风险较大，这也让CAR-NK细胞免疫疗法可以使用大量现成的异体NK细胞进行CAR遗传修饰，避开了CAR-T细胞来源限制的瓶颈。

　　原代NK细胞的分离、纯化和感染都比较困难，最后得到的遗传修饰NK细胞常常不均一，扩增性也比较差。不过，NK细胞系NK-92在体外培养条件下能够无限扩增，并且NK-92在临床上也已经得到应用，是获得CAR-NK细胞——CAR-NK-92——的理想细胞来源。不过同其他细胞系一样，NK-92用于细胞免疫治疗也存在癌变风险，因此在向病人体内注射CAR-NK-92细胞之前，需要先对细胞进行放射处理，在不损伤其肿瘤细胞杀伤能力的前提下抑制其进一步分裂增殖的能力。

　　诱导多功能干细胞(iPSCs) 可以成为CAR-NK细胞的另一个可持续更新的细胞来源。2018年6月28日发表在Cell Stem Cell上的一项研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego) 的DanKaufman领导的研究小组进行了这方面的尝试 。研究人员先在iPSC细胞中表达一种优化的、专门适合NK细胞的CAR修饰载体，然后将修饰后的iPSC细胞分化成具有功能的NK细胞——NK-CAR-iPSC-NK细胞。在卵巢癌小鼠模型实验中，NK-CAR-iPSC-NK细胞表现出很强的肿瘤细胞杀伤能力。更重要的是，研究人员同时还比较了CAR-T细胞，发现虽然两者的肿瘤细胞杀伤能力旗鼓相当，但NK-CAR-iPSC-NK细胞在卵巢癌小鼠模型中副作用更小。看来，CAR-NK疗法有可能成为一种比CAR-T疗法更安全的选择。而且，由于解决了细胞来源问题，成本降低，未来有可能对癌症病人进行多次、而非一次性的CAR-NK细胞免疫治疗，已达到更好的治疗效果。

　　目前美国相关网站显示有10几项注册临床试验，目的是检测CAR-NK细胞免疫疗法针对血液肿瘤和实体瘤的治疗效果，实体肿瘤包括胶质母细胞瘤(一种恶性脑瘤)、前列腺癌以及卵巢癌。2016年中国已开始展开了多项CAR-NK细胞免疫疗法临床试验，2018年6月1日发表在《美国癌症研究杂志》(American Journal of CancerResearch) 上的初步结果显示了CAR-NK-92细胞免疫疗法的安全性 。欧洲的一项正在进行的临床试验检测CAR-NK-92针对胶质母细胞瘤的治疗效果，预计结果有可能在未来2年内发布。虽然CAR-NK细胞免疫疗法的安全性和治疗效果还需要更多临床试验的检验，我们还是很欣喜地看到CAR-NK细胞免疫疗法所取得的进展，可谓后来居上，在肿瘤免疫治疗领域崭露头角。

　　不过，CAR-NK细胞免疫疗法未来不大可能会取代CAR-T疗法，而是会让肿瘤细胞免疫疗法的又多了一把利剑。现在要设想CAR-T和CAR-NK细胞联合免疫疗法或许还为时尚早，甚至有点异想天开，但最近发表在Journal of ClinicalInvestigation和Cell上的两项研究表明NK细胞在PD-1/PD-L1免疫检查的抑制疗法中发挥非常重要的作用，而同时激活NK细胞和T细胞能够显著增强肿瘤杀伤效果 。

　　我们期待CAR-NK细胞免疫疗法的临床试验有新的发现和进展，希望CAR-NK细胞疗法早日应用于临床，造福被肿瘤疾病折磨的患者。