随着免疫疗法新药获得中国大陆审批进入市场， 肿瘤免疫疗法成为医疗界的“网红”。随着对这种治疗方法认识的加深，国内医疗人员在应用中渐渐有了一些困惑，例如利用PD-1抗体治疗肿瘤前一定要检测肿瘤内PD-L1的水平么？

　　诚然，目前有大量的研究证明PD-L1水平可以预测免疫治疗效果，但我们又无法否认一点，那就是同时存在着一些研究证明PD-L1并不能很好预测免疫治疗的效果。

　　其实单单从癌细胞利用PD-L1/PD-1通路抑制T细胞活性的机制来看，PD-L1理论上应该是预测免疫治疗效果的优秀标志物。

PD-1抗体的作用机制（nobelprize.org）

　　约翰·霍普金斯大学医学院Suzanne L. Topalian教授领衔的研究团队，在2008年发起的小规模晚期癌症二线治疗临床研究就证明了这一点。

　　从研究团队2012年发表在《新英格兰医学期刊》的研究论文来看，PD-1抗体的治疗效果确实与患者肿瘤组织PD-L1表达水平有相关性，表现为：PD-L1阳性（PD-L1≥5%）的患者有36%响应PD-L1的治疗，而PD-L1阴性患者对治疗没有反应。

　　不过，由于这个研究规模小，只有几十名患者，而且还包括了前列腺癌、肾癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌4个癌种，所以仅基于这个结果我们不能认为：癌症患者在接受PD-1抗体治疗前，应该去做个PD-L1检测。

　　真正有参考意义的研究是耶鲁大学医学中心Scott Gettinger研究团队2009年启动的多中心I期临床试验CA209-003。这项研究也是免疫检查点抑制剂治疗迄今最长的随访研究。

　　截止2013年，研究人员一共收治了129名多次治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者被分为三组，分别接受1、3、10 mg/kg的PD-1抗体Nivolumab治疗。中位随访时间是58.25个月，几乎就是5年，在不考虑药物剂量的情况下，所有患者的5年生存率高达16%；单独来看，3mg/kg组的患者表现最亮眼，5年生存率高达26%！要知道对于晚期非小细胞肺癌患者而言，5年生存的历史数据只有1%-8%。

　　研究人员还发现，患者的生存时间与PD-L1表达水平呈正相关。如果患者的PD-L1表达水平超过50%，那么5年生存率高达43%。

　　不过让研究人员感到意外的是，那些PD-L1＜1%的患者而言，5年生存率竟然也有20%，那些没检测PD-L1水平的患者，也有10%的生存时间超过5年。

　　在PD-L1水平低于1%和没检测的患者，有30%的患者生存时间超过5年，实现临床治愈，更让人意外的是，虽然PD-L1＜1%的患者整体5年生存率不如PD-L1≥50%的患者群体，但PD-L1＜1%的患者一旦获益，他们的总存活时间（OS）一点儿都不比PD-L1≥50%的患者差。

　　一旦从治疗中获益，PD-L1水平低于1%和没检测的患者总生存时间比肩PD-L1阳性患者，那些响应了PD-1抗体治疗的PD-L1＜1%患者，不仅总生存期长，而且他们的持续缓解（DOR）也能与PD-L1≥50%的患者比肩。

　　这个结果对于缺少有效二线治疗方案的非小细胞肺癌患者而言，是非常宝贵的。遗憾的是，

　　PD-L1水平并不能预测患者的持续缓解时间。至于原因，我们放到后面一部分讲。

　　持续缓解时间超长，看吧，PD-L1的预测效果就是这么让人捉摸不透。

　　类似的效果，我们也可以从2015年公布的CheckMate-057的试验数据中见到。PD-L1表达水平低于1%的阴性患者也能从PD-1单克隆抗体治疗中获益。那些响应PD-1单克隆抗体治疗的患者，中位持续缓解时间（18.3个月）不仅是多西他赛化疗的三倍多，而且还与PD-L1阳性的患者旗鼓相当。

　　中位持续缓解时间与PD-L1阳性的患者旗鼓相当，同样，在2017年公布的CheckMate-017/057随访2年Pool分析数据也显示，晚期非小细胞肺癌的二线治疗，无论PD-L1表达与否，PD-1单克隆抗体治疗的2年总生存率均显著优于化疗。

　　PD-1/PD-L1抗体明明是阻断癌细胞通过PD-L1抑制T细胞活性的，怎么PD-L1表现的好像与它无关似的？

　　说出来你可能不信。其实啊，虽然PD-1/PD-L1抗体分别是靶向PD-1和PD-L1，看上去和靶向治疗非常类似，但是和靶向治疗不同的是，免疫检查点抑制剂起作用的原因科学家仍知之甚少。

　　尽管大量的研究证明杀伤性T细胞在中间起到非常重要的作用，不过越来越多的研究表明，免疫检查点抑制剂影响的不仅仅是T细胞，还包括调节性T细胞，巨噬细胞，辅助T细胞，自然杀伤细胞，树突状细胞和骨髓来源的抑制细胞等，它们在这个过程中起到或促进或抑制的作用。

　　不仅如此，我们甚至连免疫检查点抑制剂治疗之后，T细胞究竟是如何在体内杀死癌细胞的都没搞清楚。

　　至于靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂，为何会对不少PD-L1阴性（一般指的是PD-L1＜1%）有效，效果还那么持久？

　　很多科学家认为，背后的原因之一应该是这样的：很多时候我们简单的认为PD-L1阴性就是肿瘤组织里没有PD-L1，其实不是这样的，阴性和阳性之间有一条线，在研究早期，这个线是5%，现在一般是1%。这就意味着肿瘤组织里面其实是有PD-L1的，只不过较少，或者分布不均匀。

　　就是这不起眼的5%或者1%，在免疫检查点抑制剂的处理下，发生了意想不到的“蝴蝶效应”。免疫治疗的这个特点，与靶向治疗的基因检测通过有无判断疗效，是全然不同的。

　　我们都知道，免疫系统是非常复杂的，肿瘤组织也是，当二者交织在一起的时候，科学家把它们叫做“复杂系统”或者“混沌系统”。这种混沌的状态，导致免疫系统对初始条件高度敏感，即使是很多无法检测到的微小差异，也会对下游产生巨大的效果。

　　对于那些PD-L1阴性，且对免疫检查点抑制剂有反应的患者而言，很有可能就是在他们肿瘤的某一个角落，免疫检查点抑制剂干扰了那不到1%的PD-L1对免疫细胞的影响，最终导致一发不可收拾的免疫级联反应，并波及整个肿瘤，最后产生意想不到的治疗效果。正所谓“星星之火可以燎原”。

　　此外，免疫系统还有很厉害的一招是：战火一旦燃起，随着免疫应答的扩大，一些细胞毒性T细胞就会分化为成熟的记忆T细胞，即使在原始的抗原刺激不存在的情况下，这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护。

　　这或许正是CA209-003中接受PD-1单克隆抗体治疗的患者表现出持续缓解的原因。

　　此外，近年来越来越多的研究表明，肿瘤突变负荷、T细胞亚群、肠道微生物丰度、特定基因的突变和拷贝数等等，都与免疫检查点抑制剂治疗效果有相关性。

　　这也进一步证明了，免疫检查点抑制剂干预的确实是个非常复杂的系统，想仅仅依靠PD-L1水平预测免疫治疗效果，显然是不够的。

　　除了上面那些原因之外，还有一些检测时操作层面的因素也影响了PD-L1的预测能力。

　　例如，以PD-L1免疫组化作为生物标志物存在一些缺陷：采用细针穿刺活检等获得的小活检样本可能漏检某些肿瘤；患者个体的PD-L1表达水平可随时间的推移或解剖部位的不同而发生改变；既往治疗可能改变PD-L1的表达；某些抗体检测PD-L1表位可能不稳定；用于检测PD-L1的抗体具有不同的亲和力和特异性；PD-L1可表达于肿瘤微环境内的多种细胞类型。

　　各种检测方法判定的PD-L1水平不一致率高达50%。此外，有研究表明，PD-1/PD-L1检测的假阳性高达42%，假阴性高达28%。

　　上述因素交织在一起，在一定的程度上影响了PD-L1预测免疫检查点抑制剂的疗效。

　　虽然我们在上面介绍了PD-L1不是一个优秀的预测免疫检查点抑制剂治疗效果的标志物。但这并不代表我们要抛弃PD-L1，毕竟在有些情况下，PD-L1水平检测还是很有用的。

　　无论是CA209-003的数据，还是CheckMate-057的试验数据，我们都能看到不小一部分PD-L1阴性患者，以及没有检测PD-L1水平的患者，对PD-1单克隆抗体的治疗都表现出持久的响应，有些患者的持续缓解时间甚至接近6年。

　　实际上，FDA在批准PD-1单克隆抗体用于非小细胞肺癌的二线治疗时，也并不要求检测PD-L1的表达水平。也就是说，无论患者有没有进行过检测，都可以直接在二线接受治疗。

　　去年，由肺癌大牛吴一龙教授等学者主持，入组患者近90%来自中国的CheckMate-078试验详细的数据结果发布了。从这个试验中，我们不难看出，PD-L1阳性患者确实生存期获益更大，达到了4.4个月，但阴性患者也同样体现了明显的获益趋势。

CheckMate-078试验详细的数据

　　国内与国外每一种商用抗体均有相应的配套平台、固定操作流程与规范相比，我国 PD-L1检测具有检测平台不一致、操作方法不一致、使用的检测抗体不一致、报告内容不一致的特点。

　　因此，对于非小细胞肺癌要不要检测PD-L1水平这个问题，基于上面的信息，大家心里肯定已经有个明晰的判断了：一线治疗需要；二线治疗不需要，如果检测了的话，也无妨，无论阴性还是阳性都可用药。

　　如果说的更简单一点儿，其实患者用药之前要不要检测PD-L1水平，是由临床研究本身的结果和入组人群要求决定的。

　　所以FDA批准的时候，才要求单药治疗的时候必须有PD-L1的伴随检测。为啥呢？因为没有PD-L1低于50%的数据，治疗充满了不确定性，所以FDA就不建议PD-L1水平低于50%的患者用药。

　　综上来说，为了保证疗效，临床治疗时根据应该和临床试验时形同。