近年来，肿瘤免疫疗法在科学试验和临床应用中均在取得了一系列进展，改变了许多癌症的治疗格局，在当今的科学研究中具有非常重要地位。但免疫疗法并非是完善的，它是有很大缺陷的。如在治疗黑色毒瘤中，免疫检查点抑制剂只对20%-30%的患者生效；而在类似于前列腺癌等其他癌症中，缓解率更低，低到了只有个位数。科学家表示，其实免疫疗法对大部分患者不会产生效果。至于为什么没有产生反应，一直是科学家需要攻克的问题。

　　依照现有的疾病模型，免疫疗法的一大核心在于PD-1/PD-L1。前者是免疫T细胞表面上的一类受体，后者则由癌细胞分泌。两者结合之后，就会让免疫T细胞偃旗息鼓，放任癌细胞生长。而现有的一类重磅免疫疗法，便是抑制PD-1与PD-L1的结合，从而激活免疫T细胞，让它们重新对癌细胞发起攻击。

　　然而正如上文中提到的那样，大部分癌症患者对免疫疗法并没有反应。后续分析发现，这些患者体内，癌细胞表面的PD-L1水平往往极低。对于这个现象，科学家们做出了一个令人信服的解释——由于PD-L1水平不足，针对PD-1/PD-L1的疗法自然不会生效。

　　但其实这个解释是错误的，而且错的非常离谱。

　　在这项发表在《细胞》的研究中，科学家们决定重新检验这一疾病模型。和先前很多人一样，他们发现那些难治的癌症病例中，癌细胞表面的PD-L1蛋白水平极低。这看起来和其他研究没有什么两样。然而进一步的分析则表明，事情没有这么简单——研究人员们也发现，在这些癌细胞内，编码PD-L1的mRNA水平极高，表明这些癌细胞正在源源不断地生产PD-L1，来抑制免疫细胞活性。

　　那么这些被癌细胞大量生产出来的PD-L1，究竟跑到哪儿去了？

图注：一些难治的癌症细胞里，PD-L1的mRNA水平（左）与蛋白质水平（右）不成比例

　　答案令人惊讶！原来，癌细胞在生产完大量PD-L1后，会把这些免疫抑制性分子装进“外泌体”。外泌体就好像是癌细胞释放的无人机一样，离开癌细胞后会进入血液循环，最终抵达淋巴结。而淋巴结恰恰是免疫细胞被激活的场所！

　　换句话说，这些难治的癌细胞已经不满足于在抗癌第一线与免疫细胞斗智斗勇。它们直接对免疫系统总部发起“斩首行动”，从源头对免疫细胞的活性进行破坏！

图注：许多PD-L1通过外泌体走遍全身

　　而接下来一系列精心设计的实验，完美证实外泌体就是免疫疗法失效的关键。

　　首先，研究人员们获得了一种免疫疗法不起效的前列腺癌小鼠模型。当他们把这些前列腺癌细胞注射到健康小鼠体内后，马上观察到了肿瘤的快速生长。然而当科学家们利用CRISPR基因编辑技术，删除了两条和外泌体生产有关的基因后，注射入小鼠体内的癌细胞就无法形成肿瘤。也就是说，尽管癌细胞本身还是能合成大量PD-L1，但只要无法通过外泌体将PD-L1运往身体各处，小鼠的免疫系统就不会受到抑制。癌细胞也会很快被免疫系统清除。

　　随后，研究人员们又做了进一步实验。先前我们提到，那些由于CRISPR基因编辑而失去外泌体生产能力的癌细胞，无法在小鼠体内形成肿瘤。然而，只要同时注射带有PD-L1的外泌体，就会限制免疫系统的活性。原本会很快被清除的癌细胞，也能就此在体内落地生根，形成肿瘤。

图注：小鼠模型中，抑制外泌体形成，或是抑制PD-L1，都会缩小肿瘤（左），延长小鼠的生存期（右）

　　在结直肠癌的小鼠模型中，研究人员们观察到了类似的现象。在这些小鼠中，存在两类PD-L1，一类存在于癌细胞表面，他们能被现有的免疫疗法所抑制；另一类则是存在于外泌体中，免疫疗法对它们不起效。倘若使用组合疗法，同时抑制PD-L1，并阻止外泌体的生成，就能让小鼠活得更久。

　　“从两类不同的癌症模型中获得的数据带来了一种全新的治疗方法。无论是否与现有的免疫检查点抑制剂进行组合，只要抑制外泌体里的PD-L1释放，就有望克服大部分患者对免疫疗法无反应的现象。” Blelloch教授评论道。

研究示图

　　除了创新疗法之外，这项研究还有望带来癌症疫苗！研究人员们指出，既然无法形成外泌体的癌细胞无法抑制免疫系统，它们在体内就会被免疫系统主动攻击。而这些免疫反应可能让免疫系统“形成记忆”，对同样的癌细胞产生免疫力。

　　动物实验也证明了这一设想的可行性。科学家们首先在小鼠体内植入了经过CRISPR基因编辑，无法产生外泌体的癌细胞。90天后，研究人员们又植入了带有同样遗传背景，没有经过编辑的普通癌细胞。原本，这些癌细胞会迅速在小鼠体内形成肿瘤。然而经过前一批癌细胞的训练后，免疫系统已经学会了如何识别这些异物，立即做出反应，对它们进行清除。

　　“免疫系统在接触到无法生成外泌体PD-L1的癌细胞后，形成了抗肿瘤的记忆。只要免疫系统有这种记忆，就不会再受到此类PD-L1的影响。” Blelloch教授补充道。

　　新研究不仅给我们带来了关于免疫疗法的最新洞见，更是为我们揭示了免疫疗法的深奥之处，让科学家们可以沿着正确的方向继续研究。虽然在临床试验中，暂时没有针对外泌体PD-L1的疗法，但考虑外泌体在抑制肿瘤疗法中的重要意义，同时为了提高免疫疗法对癌症的缓解率，外泌体将有望成为科学家研究的关注热点之一。