许多肿瘤免疫治疗方法从实验已经进入临床，而且，如今免疫治疗明星方案抗
PD1/PDL1抗体、CART细胞疗法早已成为肿瘤治疗的药物。
虽然免疫疗法革新了癌症治疗，尤其是靶向PD-1和PD-L1的疗法已经成为多种癌症的标准疗法。但只有约20%-30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应，通过生物标志物识别、选择合适的患者，是进一步提高疗效的重点研究方向之一。
最近，在NCCN（美国国家综合癌症网络）2019年年会上，来自约翰霍普金斯的肿瘤学家Jarushka Naidoo教授回顾并探讨了热门的生物标志物应用。
癌症免疫治疗的三类生物标志物
目前，癌症免疫治疗方面有三大类生物标志物。第一类属于反映肿瘤炎症状态的生物标志物，比如PD-L1水平。第二类生物标志物揭示了肿瘤的免疫原性，也就是引发免疫反应的可能性，例如肿瘤突变负荷（TMB）。第三类针对肿瘤本身以外的宿主环境，比如微生物组，也可能与患者对免疫疗法的反应程度有关。（相关阅读：癌症免疫疗法效果增4倍，竟和这个日常因素有关？）
近年来，有关免疫疗法生物标志物的研究众多。然而，Naidoo教授表示，“在肿瘤诊治和相关检测的临床实践中，目前被广泛应用的只有PD-L1，但只通过PD-L1水平来筛选患者也会带来关键限制，比如肿瘤组织样本的不同位置可能造成不同结果。”
NCCN推荐哪些指标？
在针对目前美国FDA已批准的癌症免疫疗法的众多生物标志物中，Naidoo教授回顾了NCCN的部分推荐。
无法使用顺铂治疗的膀胱癌：如接受atezolizumab（Tecentriq）治疗，使用PD-L1免疫组化（IHC）指标，PD-L1阳性肿瘤浸润细胞需> 5%。如接受pembrolizumab（Keytruda）治疗，使用PD-L1表达水平的阳性联合分数（CPS），即免疫细胞、肿瘤细胞等符合要求的阳性染色细胞相对肿瘤细胞的百分比，CPS评分需> 10%。
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：如果患者的EGFR/ALK状态未知，各治疗阶段所需的PD-L1水平不同。对于一线使用pembrolizumab，PD-L1 IHC评分需>50%。对于二线使用pembrolizumab，PD-L1 IHC评分需>1%。
Naidoo教授还补充：“在化疗联合免疫疗法的新时代，这些临界值及其和治疗效果的相关性仍然值得商榷。”（相关阅读：keytruda有望单药一线治疗NSCLC，无论PD-L1表达水平高低都可改善总生存）
肾细胞癌和转移性黑素瘤：由于目前的生物标志物尚不能预测治疗反应，NCCN认为无需检测患者的PD-L1水平，所有符合适应症的患者都可接受免疫检查点抑制剂治疗。
结直肠癌和子宫内膜癌：如使用相关的癌症免疫疗法，微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复（MMR）检测是必需的。Naidoo教授指出，“这是除PD-L1之外唯一获得认可的生物标志物。”
基于最新证据，NCCN指南中对免疫疗法生物标志物检测的推荐也会快速更新。
肿瘤突变负荷（TMB）有效吗？
简单来说，肿瘤突变负荷就是肿瘤细胞携带的DNA突变数量。非同义突变越多，肿瘤细胞产生的异常蛋白越多。不难理解，肿瘤突变负荷越高，产生的新抗原也越多，更可能激活免疫系统对肿瘤的识别。
在NCCN最新的非小细胞肺癌指南中，虽然肿瘤突变负荷已被列入患者接受免疫治疗的推荐检测方法，但NCCN同时指出，这一指标是“可能有效，而且检测标准缺乏共识。”
今年初，发表在《Nature Genetics》的一项大型研究同样表明，在多种癌症中，肿瘤突变负荷有望用于免疫治疗的效果预测。但在不同类型的癌症中，突变负荷“高”的数字定义各有不同。
在Naidoo教授看来，TMB是临床研究中最前沿的生物标志物，但目前尚未完全达到实用性。“TMB正如PD-L1几年前的处境，还需要更多的研究工作来确定可实际应用的、合适的临界值。”
展望
目前还有数十种其他生物标志物正在进行研究，对于不同疾病、不同治疗阶段都可能涉及不同的生物标志物。
谈到迫切需要生物标志物来指导治疗决策的领域或疗法，Naidoo教授认为，生物标志物不仅有助于检查点抑制剂单药治疗的患者选择，随着免疫组合疗法的兴起，无论是两种或更多免疫疗法的组合，还是免疫疗法与化疗的组合，有些癌症可能对组合疗法反应更好，筛选出这部分患者也很有意义。此外，在一些罕见癌症领域，生物标志物检测仍处于起步阶段。
Naidoo教授还提到，使用生物标志物的组合来预测疗效似乎是不可避免的趋势，问题在于如何组合它们，并找到最有益患者的检测技术。而且，当生物标志物检测被更多推广、更多应用之后，患者也将更能负担得起这种检测。
开展生物标志物检测是未来趋势，现在科学家们需要研究的主要问题在于如何选择出更适合患者的检测技术和相关检测费用把控问题，让每一个需求患者可以使用适配的生物标志物检测技术才是最终的目的。
