癌细胞的耐药性一直都是提高
免疫疗法效力和应用范围的难题，近年来科研人员经过大量研究，在癌细胞耐药机制上不断有新的发现。
【1】Cell Metab：胰腺癌为什么耐药？可能是巨噬细胞在捣鬼！
doi：10.1016/j.cmet.2019.02.001
一项由密歇根大学（University of Michigan，UM）Rogel癌症中心的研究人员领导完成的最新研究发现肿瘤相关的免疫细胞分泌的相似的化合物可以削弱一种治疗胰腺癌的一线化疗药物的疗效。化疗药物吉西他滨是一种抗代谢药，它和细胞摄取的正常代谢物质很相似，但是一旦被细胞摄取，它就会通过扰乱细胞的功能来杀死细胞。胰腺癌中的肿瘤相关免疫细胞会释放相似的代谢物质，这些物质会抑制吉西他滨杀伤癌细胞的能力。
这些结果将帮助预测哪些病人可能对吉西他滨治疗产生反应，也为揭示其他种类的肿瘤中免疫细胞在化疗耐药中扮演的角色提供了参考，相关研究成果于近日发表在《Cell Metabolism》上。
【2】Mol Bio Cell：环境压力介导的基因突变导致癌细胞耐药
doi：10.1091/mbc.E18-10-0626
细胞如何获得基因突变是一个非常基础的生物学问题，研究这个问题对于生物医学研究的许多领域（从肿瘤进化到细胞多药耐药性）都有影响。尽管染色体组型异质性是癌细胞的一个特点，但是研究人员并很少发现癌细胞基因组中存在导致染色体不稳定的基因突变，这意味着这个现象还受一些非遗传的因素影响。
而近日来自新加坡A*STAR研究所的生物医学科学家们发现旨在杀死癌细胞的极端条件会使癌细胞更耐受治疗。例如温度升高、营养物质缺乏以及其他环境压力都会引起癌细胞获得大量的基因突变，其中一些突变会使癌细胞对常用的抗癌药物更耐药。这项研究对使用最大治疗压力来消除肿瘤的方法提出了警告。
“尽管我们确实需要极端的疗法来杀死癌细胞，但是我们的研究发现这些疗法也许是把双刃剑。”
【3】Cell Rep：老药新用！一类乳腺癌药物有望治疗耐药性肺癌
doi：10.1016/j.celrep.2018.12.003
近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自Francis Cric研究所的科学家们通过研究发现，一类用来治疗某些乳腺癌的药物或能帮助有效治疗对靶向性疗法产生耐药性的肺癌；文章中，研究者发现，当名为p110α的蛋白功能被阻断后，基因EGFR突变所诱发的小鼠机体的肿瘤就会发生明显萎缩。
阻断p110α的药物目前在针对某些类型乳腺癌的临床试验中表现出了巨大潜力，未来这种药物有望被批准在临床中使用，这项最新研究结果表明，这些药物或许能给EGFR突变且对疗法产生耐受性的肺癌患者带来潜在益处。研究者Julian Downward教授说道，在最初几年里，靶向性疗法对于治疗EGFR突变的肺癌患者非常有效，这些药物一直在不断改善，但很不幸的是，在使用了几年后，癌症开始对疗法变得耐受，并且开始不断扩散，而当前肺癌患者所使用的二线疗法就是常规的化疗手段，这种疗法并不具有靶向性，同时还会产生严重的副作用。
【4】Nat Med：重大进展！鉴定出耐药性肺癌的致命弱点
doi：10.1038/s41591-018-0264-7
某些肺癌的特征在于蛋白EGFR发生突变。在正常情形下，EGFR作为复杂分子通路中的一种“开启/关闭（on/off）”开关，告诉细胞何时适合生长和分裂（即开启），何时不适合生长和分裂（即关闭）。尽管这个分子通路通常知道何时自我关闭，但是在肺癌中发现的发生突变的EGFR蛋白仍然处于“开启”状态。 这导致异常的细胞增殖并将健康组织转化为癌症。
尽管科学家们已开发出靶向EGFR突变蛋白并激活肿瘤自毁机制的特制药物，但是它们的疗效很少会持续下去。即使在接受连续三代日益强效的特异性地靶向这种突变蛋白的精准药物治疗后，结果总是相同的：在长达18个月的病情缓解后，癌症复发了。当癌症复发时，它具有耐药性，而且比之前更具侵袭性。
【5】Nat Commun：阐明卵巢癌对新型靶向性疗法产生耐药性的分子机制
doi：10.1038/s41467-018-06656-6
近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国威斯达研究所的科学家们通过研究揭开了携带ARID1A基因突变的卵巢癌对EZH2抑制剂产生耐药性的分子机制，研究结果表明，抑制细胞死亡调节子BCL2或能有效避免或预防卵巢癌疗法的耐药性。
ARID1A基因的突变在透明细胞卵巢癌中非常频繁，而且其也是诱发癌症恶性进展的驱动子，此前研究人员通过研究发现，ARID1A突变的卵巢癌对EZH2的抑制非常敏感，EZH2是一种特殊酶类，其能促进DNA压缩，也就是说，EZH2抑制剂的使用或许能作为治疗卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma）的潜在靶向疗法。
【6】Nat Commun：揭示基底样乳腺癌耐药性产生新机制
doi：10.1038/s41467-018-05729-w
癌症中的肿瘤内异质性（intratumoral heterogeneity）源于基因组不稳定性和表观基因组可塑性，并且与癌症对细胞毒性治疗和靶向治疗的抵抗性存在关联。
在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员证实由分化状态标志物表达定义的细胞状态异质性在三阴性乳腺癌亚型和基底样乳腺癌亚型中是高度存在的，而且在利用一系列途径靶向性的治疗化合物进行治疗期间会出现标志物表达发生变化的药物耐受性持久性（drug tolerant persister， DTP）细胞群体。
近年来随着医疗新技术的发现，虽然有一些癌症仍然有很高的致死率，但也有部分癌症经过治疗可以大大增加患者5年存活率。我们相信随着研究的深入，癌症有一天不再会是绝症。
