近日，被海内外普遍誉为“灵魂歌后”的传奇唱作人、美国著名歌手Aretha Franklin（艾瑞莎富兰克林）因罹患胰腺癌病逝，引发热议。

　　其实，死于胰腺癌的名人还有很多，包括苹果公司创始人乔布斯、世界三大男高音之一的意大利歌唱家帕瓦罗蒂等。

　　

　　惊人的数据

　　再生医学网了解到，根据美国国家癌症研究所（NCI）的数据，每年有44,330名美国人死于胰腺癌，大约只有8.5%的患者能存活到第五年。

　　世界卫生组织也做过一项统计, 2012年全球胰腺癌发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤第13位和第7位。

　　另中国国家癌症中心统计数据显示, 从2000年至2011年，中国胰腺癌的发病率增加；2015年，我国胰腺癌发病率位居恶性肿瘤第9位，死亡率位居恶性肿瘤第6位。

　　纵观国内外，虽然近年来随着影像、内镜、病理等学科的发展, 胰腺癌诊断水平有所提高，外科手术新理念和新技术的发展，局部治疗手段以及抗肿瘤药物的应用等，为胰腺癌的治疗带来了机遇和进步，由于胰腺癌的早期诊断和手术治疗对患者生存期的影响至关重要，须引起高度重视。

　　

　　“癌王”很凶残

　　在我们身体上腹部深处，有一个非常不显眼的小器官——胰腺。胰腺虽小，但作用非凡，它是一个有外分泌功能的腺体，其生理作用和病理变化都与生命息息相关。胰液内含碱性的碳酸氢盐和各种消化酶，其主要功能是中和胃酸，消化糖、蛋白质和脂肪。

　　胰腺癌是一种恶性程度很高、诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。其的发病与吸烟、饮酒、肥胖、饮食结构失衡、年龄、性别、血型、种族，家族史和遗传史、慢性胰腺炎、感染、肠道菌群失调等多种因素有关。约90%者起源于腺管上皮的导管腺癌。常见腹部疼痛、消瘦、乏力、厌食等症状，黄疸是胰头肿瘤的常见表征。目前至少有50%的胰腺癌患者伴有糖尿病。据统计，因胰腺癌死亡的患者中，大约有70%死于广泛转移性疾病，30%的患者死亡时有转移性疾病。而胰腺癌转移的主要部位为肝脏、腹部和肺。

　　医学界为治疗胰腺癌，已经进行了漫长、艰苦的探索。再生医学网认为，目前多学科综合诊治是任何分期胰腺癌治疗的基础，可采用多学科会诊的模式，根据不同患者身体状况、肿瘤部位、侵及范围、临床症状，有计划、合理地应用现有的诊疗手段，以期最大幅度地根治、控制肿瘤，减少并发症和改善患者生活质量。胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、介入治疗和最佳支持治疗等。以下，再生医学网特别为大家梳理目前临床常用的治疗方法。

　　兵器1：手术

　　手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法，规范的外科治疗是获得良好预后的最佳途径。

　　近年来研究显示, 目前只有不到20.0%的胰腺癌患者获得手术治疗的机会。外科手术应尽力实施根治性切除。外科切缘采用1 mm原则判断R0/R1切除标准, 即距离切缘1 mm以上无肿瘤为R0切除, 否则为R1切除。

　　在对患者进行治疗前, 应完成必要的影像学检查及全身情况评,。多学科会诊应包括影像诊断科、病理科、化疗科、放疗科等。

　　外科治疗前应对肿瘤情况进行评估具有重要临床意义。术前依据影像学检查结果将肿瘤分为可切除、可能切除和不可切除3类而制定具体治疗方案。判断依据肿瘤有无远处转移, 肠系膜上静脉或门静脉是否受侵；腹腔动脉干、肝动脉、肠系膜上动脉周围脂肪间隙是否存在等。

　　兵器2：化疗

　　目前化疗策略主要包括术后辅助化疗、新辅助化疗、局部进展期不可切除或合并远处转移患者的姑息性化疗等。

　　目前临床的治疗标准是Gemzar（注射用盐酸吉西他滨）与Abraxane（白蛋白结合型紫杉醇）的药物组合，该组合疗法于2013年9月获得美国FDA批准。与吉西他滨单药相比，组合疗法使患者的平均生存时间增加了1.8个月（22％ vs 38％），但这种药物组合的严重副作用也不小。

　　另一种化疗方案是FOLFIRINOX[亚叶酸、氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康和奥沙利铂]的药物组合方案。2018年ASCO大会上，改良型FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）显示出延长胰腺癌患者生命长达20个月。与吉西他滨相比，mFOLFIRINOX组患者的中位无疾病生存期显著更高于吉西他滨组（12.8个月 vs 21.6个月）。在中位总生存期上，后者高出近20个月（35.0个月 vs 54.4个月）。在额外的生存收益之下，化疗带来的副作用也可控。

　　2018年3月，梅奥医学中心（Mayo Clinic）医学教授Tanios Bekaii-Saab提出，目前胰腺癌主要的治疗方案可总结为：一线疗法使用吉西他滨（gemcitabine）联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）；当这种疗法失败时，患者会接受5-FU和伊立替康脂质体注射（Onivyde）的二线疗法；三线疗法通常是基于铂类药物的方法，如FOLFOX或顺铂等。

　　但是，对于多数晚期胰腺癌患者来说，他们的预后相对较差。

　　兵器3：放疗

　　放射治疗是胰腺癌的重要治疗手段, 贯穿各个分期。放化疗结合是局部晚期胰腺癌的首选治疗手段。

　　可手术切除局限性胰腺癌, 如因内科疾病不耐受手术或拒绝手术的患者, 推荐精准根治性放射治疗, 是提供这部分患者长期生存的新选择。临界可手术切除患者可直接接受高剂量放疗或联合化疗, 根据治疗后疗效决定是否行手术切除。对于胰腺癌术后局部残存或切缘不净者, 术后同步放化疗可以弥补手术的不足，通常为卡培他滨加放疗的组合。

　　然而，《美国医学学会》杂志上报道的3期临床试验指出，对于局部晚期、不能手术的胰腺癌患者来说，当不再对吉西他滨或吉西他滨联合厄洛替尼有反应后，患者接受CRT治疗或相同的化疗药物，CRT并不比单独化疗更有效。

　　Bekaii-Saab分析目前正在使用的胰腺癌药物时指出：“在过去几年中，我们制定了新的策略来延长患者生存期。半数患者的生存期正在超越一年，25%患者的生存期可以超过两年。有患者带瘤存活了三年、四年，但生存五年的患者仍不到5%，超过五年的就少有耳闻了，所以我们需要做得更好。我们正走在最终将胰腺癌与主流癌症一样治疗效果的道路上。”

　　兵器4：免疫疗法

　　临床对于胰腺癌的遗传理解正在改变和进步，并且已经看到了一些新疗法成功。

　　2018年7月30日，BioLineRx公司宣布扩大其与默沙东的免疫肿瘤学合作，以支持该公司的的BL-8040(CXCR4拮抗剂)与后者的PD-1抗体Keytruda联合治疗转移性胰腺癌患者的IIa期研究。相关负责人表示：“对于微卫星不稳定性高（MSI-H）的癌症患者，免疫疗法效果最好，因此Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）被批准用于MSI-H癌症。而Keytruda对于一些MSI-H的胰腺癌患者也产生了不可思议的疗效，一名患者从该治疗中获得了完全缓解。”

　　据悉，扩展试验中，三联组合(BL-8040、KEYTRUDA联合化疗)专注于二线治疗胰腺癌患者，已向监管部门提交。

　　兵器5：ARP抑制剂

　　MSI-H的胰腺癌是一种罕见的胰腺癌。而对于具有BRCA1 / 2和PALB2突变和同源重组缺陷（HRD）的胰腺癌来说，铂类治疗和PARP抑制剂正在展现疗效。　

　　目前研究最多的三种PARP抑制剂为veliparib（维利帕尼）、olaparib（奥拉帕尼）和rucaparib（卢卡帕尼）。Veliparib似乎是最不具有效力的，很少见其在胰腺癌中的单药疗效报道；olaparib和rucaparib在难治性胰腺癌患者中则表现出单药活性。临床前研究发现，PARP抑制与BRCA基因突变之间的合成致死关系，随后包含携带BRCA种系基因突变的胰腺癌患者的临床2期试验进一步验证了olaparib的疗效。

　　Bekaii-Saab并不相信单药PARP抑制剂会成为胰腺癌等恶性疾病的最终治疗药物，但它们会在维持阶段与其他药物组成最佳联合疗法。PARP抑制剂与基于伊立替康的药物组合，以及脂质体伊立替康或铂类药物联合，可能是一种很好的方法。

　　兵器6：人透明质酸酶

　　由Halozyme Therapeutics开发的PEGPH20（聚乙二醇重组人透明质酸酶），它是靶向基质和透明质酸（HA）的药剂。HA通常会出现在人体内，与水结合而形成凝胶。但在胰腺肿瘤中，凝胶增多会增加肿瘤内部压力，压迫局部血管直至闭合。HA水平高的胰腺癌患者的预后会较差。而PEGPH20可以分解HA分子，降低肿瘤组织间的压力，以至于在血液中循环的化疗可渗透到肿瘤内，并最大限度地杀死肿瘤细胞。

　　另外，在一项Ⅱ期研究（HALO-109-202）中，研究者将晚期胰腺癌患者随机分配接受标准治疗（一线联合化疗），加或不加PEGPH20。根据药物的靶向目标、患者肿瘤中富含HA的水平进行分层分析后结果显示，在80例HA水平很高的肿瘤患者中，加入PEGPH20到化疗方案中，患者疾病进展平均延迟9.2个月；单纯化疗的疾病进展延迟5.2个月，晚期胰腺癌患者的无进展生存期延长了4个多月。

　　兵器7：干细胞抑制剂

　　干细胞与再生医学是近年来方兴未艾的生物医学新领域。目前已经有越来越多的证据表明，胰腺肿瘤干细胞扮演着非常重要的角色。

　　由于胰腺肿瘤干细胞亚群的活化信号通路多种多样，多重靶向药物将是应对肿瘤干细胞的重要策略。

　　近年来，相关研究已经取得了相当可观的成就，这些成果将有望用于改善胰腺癌患者的诊治与预后。

　　比如说，Boston Biomedical公司开发的干细胞抑制剂napabucasin（BBI-608）似乎通过降低对胰腺癌细胞的化药增敏能力来抑制和杀死肿瘤。该药物是一种靶向STAT3的干细胞抑制剂，可以阻断STAT3驱动的基因转录和癌症干细胞的形成。癌症干细胞具有高致瘤性，与癌症的耐药、复发和转移有密切联系。美国FDA于2016年11月曾批准napabucasin用于治疗胰腺癌。如果该药物联合化疗和吉西他滨、nab-紫杉醇或紫杉醇，似乎可以更有效地杀死胰腺癌细胞，并阻止它们恢复。　

　　2016年美国临床肿瘤学会年会发布napabucasin治疗转移性胰腺癌(NCT02231723)Ⅰb期数据。结果显示，napabucasin可以与吉西他滨和nab-PTX（纳米颗粒型白蛋白结合紫杉醇）联合使用，在转移性胰腺癌患者中显示出抗肿瘤活性的作用。在参与研究的37例患者中，57%的患者获得疾病可控期延长（≥24周）。

　　2017年，我国南开大学药物化学生物学国家重点实验室、药学院陈悦教授团队首次实现了抗癌天然产物BE-43547A2的高效化学全合成，并实验证明了该化合物可选择性杀灭胰腺癌干细胞，具有药物开发潜力。其论文在线发表于Angew. Chem.(《德国应用化学》)上，该期刊的新闻网站报道该成果时认为：“这项研究让人类对胰腺癌的挑战迈出了非常重要的一步”。

　　2019年，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员通过使用RNA测序（RNA-seq）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和全基因组CRISPR分析来绘制胰腺癌干细胞的分子依赖性图谱，其中胰腺癌干细胞是优先驱动肿瘤发生和进展的高度治疗抵抗性细胞。这种整合的基因组方法揭示了胰腺癌上皮细胞对免疫调节信号的“意外”利用。

　　兵器8：细胞治疗

　　细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的，目前在临床治疗中的作用越来越突出。

　　免疫细胞在人体内清除异常细胞，包括癌细胞起着至关重要的作用。其中作为非特异性免疫的重要效应细胞，NK细胞被认为是机体抗感染，抗肿瘤的第一道天然防线，是机体杀癌效果最强的免疫细胞。

　　PharmaCyte Biotech公司使用一种特有的Cell-in-a-Box细胞封装技术开发针对癌症和糖尿病的靶向细胞疗法。在胰腺癌治疗中，Cell-in-a-Box?技术可以基因工程化人类活细胞产生一种酶，这种酶可以将癌症治疗前药异环磷酰胺转化为杀死癌症细胞的形式。将可以产生这种酶的细胞胶囊植入患者肿瘤附近的血液中，然后以正常剂量的三分之一静脉给予癌症前药异环磷酰胺。异环磷酰胺的致癌代谢物具有短的半衰期，因此被认为对身体其他器官的附带损害很小甚至没有。一项早期的1/2期临床试验数据分析显示，与单独使用吉西他滨的历史数据相比，接受Cell-in-a-Box胶囊治疗患者的一年生存率是吉西他滨的两倍，中位生存期显著增加，且没有发现与治疗相关的副作用。而且在14例患者中，3例患者的晚期肿瘤尺寸减小到可以手术的程度。该公司已经成功完成了Cell-in-a-Box封装细胞在“手动复苏”后的稳定性研究，这些细胞将结合低剂量癌症前药异环磷酰胺用于治疗局部晚期、非转移性、不能手术的胰腺癌（LAPC）。

　　目前，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞作为肿瘤免疫治疗领域的新兴疗法在B细胞系血液系统肿瘤中也已经获得了较为满意的疗效，通过个体化定制CAR-T细胞来克服治疗中可能存在的障碍，现有策略包括诸如优化结构、克服肿瘤微环境的抑制作用及实现T细胞持久生存。因此，CAR-T细胞疗法也被列为包括胰腺癌在内的实体肿瘤治疗的新探索方向。尽管实体瘤本身的异质性、微环境的复杂性导致单纯的CAR-T细胞治疗效果不尽如人意，但随着新技术的开发，CAR结构的优化，各种免疫佐剂的联合应用使CAR-T细胞疗法值得进一步研究。

　　兵器9：肿瘤治疗电场

　　Novocure公司开发的肿瘤治疗电场（Tumor Treating Fields）是一种独特的物理治疗方法，它使用调节到特定频率的交替电场来扰乱实体瘤细胞的细胞分裂。在细胞进行有丝分裂时，某些极性蛋白需要排列在细胞的特定位置，而交替电场可以扰乱这些极性蛋白的运动，从而让有丝分裂无法进行，起到杀伤肿瘤细胞的效果。

　　该公司与US Oncology Research曾联合宣布推进PANOVA-3临床3期试验。PANOVA-3将检测瘤治疗电场与蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨这两种药物构成的组合疗法，在治疗无法切除的局部晚期胰腺癌患者时的疗效。

　　兵器10：大麻素

　　发表在《Oncogene》期刊上的一篇文章曾经指出，大麻二酚能够抑制胰腺癌细胞产生抗性的信号通路，从而进一步加强吉西他滨的疗效。

　　当携带胰腺癌肿瘤的小鼠接受吉西他滨和大麻二酚的组合疗法后，研究人员发现，组合疗法组小鼠的平均生存期（52.7天）几乎是安慰剂对照组小鼠（18.6天）的三倍。

　　据相关统计资料，胰腺癌领域共有450项新药临床试验研究，临床早期研究占主导地位——处于1期的有226项试验，处于2期的有194项试验，处于3期的有30项试验。自从2018年1月以来，胰腺癌新药的临床试验新增了73项，其中处于1期的有36项，处于2期的有27项，处于3期的有10项。

　　兵器11：经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）及相关治疗

　　单纯的诊断性ERCP操作已不推荐作为胰胆系统疾病的诊断首选, 而更多的是在治疗性ERCP操作过程中进行胰胆管造影诊断。

　　一般而言, 推荐ERCP为姑息性胆管引流的首选方法, 只有当不具备ERCP条件、操作失败或内镜治疗效果不佳时，才考虑采用经皮肝穿刺胆道引流术。

　　兵器12： 介入治疗

　　胰腺癌的介入治疗主要包括针对胰腺癌及胰腺癌转移瘤的介入治疗及胰腺癌相关并发症的治疗, 主要治疗手段包括经动脉灌注化疗、消融治疗、PTCD、胆道支架植入、肠道支架植入、出血栓塞治疗。

　　兵器13：支持治疗

　　支持治疗的目的是预防或减轻患者痛苦, 提高生活质量，主要包括控制疼痛、改善营养状况等。

　　兵器14：传统中医药治疗

　　事实证明，传统中医药有助于促进胰腺癌患者术后机体功能恢复，减少放疗、化疗及靶向药物治疗的毒性反应，缓解患者症状，改善患者生活质量，可能延长生存期，作为胰腺癌治疗的重要手段之一，可单独应用或与其他抗肿瘤药物联合应用。

　　

　　展望未来

　　再生医学网认为，随着癌症综合治疗理念的普及，特别是多学科协作通过整合各科优势资源，在充分评估患者病情的基础上确定规范化、个体化的诊疗流程，把握胰腺癌患者新辅助治疗指征，并制订个体化的手术及辅助治疗方案，已经在胰腺癌治疗中成效显著。

　　但是，我们必须认识到，胰腺癌的治疗仍然是医学界的一个重大挑战，提高早期诊断率是提高胰腺癌治疗效果和延长患者生命周期的重要因素。

　　尽管随着近几年医学技术的不断发展, 基础研究和临床实践也取得了一些进展，但是对于胰腺癌治疗的探索依然不能停歇，还需要进一步规范胰腺癌诊疗行为，提高医疗机构胰腺癌诊疗水平，改善胰腺癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全。

　　我们期望未来包括干细胞抑制剂和细胞疗法在内，医学界可以探索出更有价值的早期诊断方式和治疗方式。

　　参考文献：

　　《中华人民共和国国家卫生健康委员会胰腺癌诊疗规范(2018年版)》

　　《胰腺癌流行病学及危险因素》（四川大学华西医院胰腺外科吴万龙、彭兵）

　　《胰腺癌的诊疗现状和研究进展》（天津市南开医院肝胆胰腺外科侯振宇）

　　《胰腺癌多学科诊疗进展与挑战》（中国医学科学院北京协和医院外科张太平、邱江东、冯梦宇、赵玉沛）

　　《胰腺肿瘤干细胞研究进展》（同济大学附属东方医院老年医学科石小军、江华）

　　《嵌合抗原受体T细胞治疗胰腺癌的现状及未来策略》（海军军医大学附属长海医院肿瘤科潘泽雁、湛先保）

　　《Cancer statistics in China,2015》

　　https://www.abraxane.com

　　https://www.biospace.com/article/a-glimpse-into-the-pancreatic-cancer-pipeline

　　http://oncol.dxy.cn/article/86194

　　http://med.sina.com/article_detail_103_2_23127.html

　　https://en.wikipedia.org/wiki/FOLFIRINOX

　　https://www.halozyme.com/technology/technology/pipeline/default.aspx

　　http://med.sina.com/article_detail_103_2_49651.html

　　http://pharmacyte.com/live-cell-encapsulation/cancer

　　http://med.sina.com/article_detail_103_2_51002.html

　　http://med.sina.com/article_detail_103_1_50056.html

　　http://med.sina.com/article_detail_103_2_48766.html

　　http://med.sina.com/article_detail_103_2_46949.html

　　（备注：图片源自网络）