肿瘤可以侵入我们的机体，伤害我们的组织和细胞，并造成转移。我们体内的免疫系统虽然会对入侵的敌人进行攻击，但无法做到完全消灭。这时候就需要外界治疗手段的介入，例如免疫治疗。

　　有人说，免疫治疗是人类抵抗肿瘤的最后一道防线，这话没错。免疫疗法的发展，是人类科学史上的重大进步，有望彻底改变肿瘤传统的手术、放化疗及分子靶向治疗格局，防止癌症复发和转移的中坚。

　　CAR-T和PD-1是目前免疫疗法中最成熟的两种，正在从科学问题走向产业化，目前已经有不少药物成功突破并获批上市。能否真正成为人类治疗癌症的新钥匙，值得期待。

　　但，路还有很长。

　　对于CAR-T企业来说，这些年并不平静。对于PD-1企业来说，市场已经进入全球竞争的红海。

　　免疫疗法是朝阳产业中的朝阳产业，更是资本逐鹿的角力场。我们期待和布局的同时，不妨冷静点。

　　即日起，科way将围绕肿瘤免疫推出专题系列深度报道，探索浦东CAR-T和PD-1领域的神秘力量，敬请期待！

　　“100多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。”在诺贝尔奖官网上，有这么一段话用来描述2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者美国免疫学家詹姆斯?艾利森和日本免疫学家本庶佑的贡献。

　　癌症，是目前导致人类死亡的主要原因之一。从手术到放疗和化疗，人们在寻找治疗癌症、对抗肿瘤的路上从未停歇。而肿瘤免疫疗法的出现，将彻底改变癌症治疗方法，从根本上改变我们对癌症治疗方式的认知。2013 年，肿瘤免疫疗法还被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。

　　科学，总是伴随着偶然发现。肿瘤免疫治疗一百余年来从配角已逐渐变成主角，未来或将彻底改变肿瘤传统的手术、放化疗及分子靶向治疗格局，成为替代传统治疗方法，防止癌症复发和转移的中坚。

　　美国外科医生威廉·科利是全世界第一个尝试利用人体免疫系统来治疗癌症的人，被称为“免疫疗法之父”。1891年，在外科的实践过程中，他发现某个被链球菌感染的病人，肿瘤肉瘤反而越来越小。他意识到，这可能是一种全新的治疗肿瘤的方法，于是他用灭活细菌制成的“Coley（科莱）毒素”，取得部分效果，肿瘤免疫治疗的萌芽由此而生。

　　1928年放疗问世，1943年化疗出现，科莱毒素疗法一度归为沉寂，直到20世纪70年代末才重新受到重视。科学家们经过长达一个多世纪的不懈探索，终于在癌症免疫治疗领域取得了一系列里程碑式的进展。

　　免疫系统是保证人体不受病毒、细菌等病原体侵害的“天然屏障”，主要依靠B淋巴细胞和T 淋巴细胞。B细胞像是免疫系统的眼睛，可以产生抗体特异性识别它的抗原，而T细胞可以直捣黄龙，杀伤肿瘤。

　　肿瘤细胞之所以可以逃脱免疫系统的追杀，是因为它比其他病原体难搞定得多。一方面，肿瘤细胞懂得伪装自己，另一方面，肿瘤细胞可以抑制免疫系统，进而逃避免疫系统的监视和捕杀。也就是说，肿瘤细胞既可以蒙蔽T细胞的“双眼”，又可以降低T细胞的“战斗力”。

　　针对肿瘤细胞的这两个特性，科学家们研究出肿瘤免疫治疗方法，其基本策略是借助人体自身的免疫系统清除肿瘤细胞。目前的癌症免疫疗法主要分为四大类：过继细胞疗法、免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。其中发展最快的是过继细胞治疗和免疫检查点抑制剂。

　　过继细胞治疗的策略是将肿瘤细胞的特征“告诉”免疫细胞，让免疫细胞精准靶向肿瘤细胞。比如正在如火如荼进行的 CAR-T 治疗，其基本操作是分离肿瘤患者体内的 T 细胞，在体外进行人工改造（使 T 细胞特异性识别肿瘤细胞）并大量扩增，改造后重新输入患者体内，从而实现靶向清除肿瘤细胞的目的。针对肿瘤细胞会抑制免疫系统的特点，免疫检查点抑制剂的策略是通过药物解除这种抑制作用，使得免疫细胞正常工作，进而清除肿瘤细胞，也就是熟知的PD-1/PD-L1抗体药物。

　　两种思路，都成为目前肿瘤治疗领域最耀眼的“明星”。

　　因为2016年的“魏则西事件”，人们才对免疫细胞治疗有了基本认知。区别于干细胞治疗，免疫细胞治疗分为CAR-T、TCR-T、CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等多种类型，发展前途千差万别。其中发展最成熟的就是嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T），CAR-T治疗血癌已经有两款产品在美国上市，TCR-T治疗滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤，已经有初步数据。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等无需基因改造的、非特异性的肿瘤免疫细胞治疗，基本证明无效。魏则西用的就是这类无效的细胞疗法。

　　免疫细胞治疗技术的关键，就是通过体外基因改造，提高T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。1998年，攻克艾滋病感染的临床科学家Carl June注意到，艾滋病毒可以直接感染T细胞并在体细胞里生存。于是他对艾滋病毒进行改造，并装上了一个能识别肿瘤细胞，同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR），成功把CAR导入T细胞里。

　　简单来说，CAR-T治疗过程为首先从病人外周血中分离淋巴细胞T细胞，通过基因载体将肿瘤抗原特异性CAR基因转导入T细胞，生成CAR-T细胞，经体外扩增达到一定数量后，再静脉回输给患者。由于被转录的CAR具有基因编辑的功能，回输的CAR-T可以特异性结合癌症细胞，从而达到靶向治疗的作用。由于CAR-T细胞中加入促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，可以长期在体内存活，使患者具有长期的免疫功能。

　　然而，看似风光无限的CAR-T疗法，实际上只是免疫治疗“登月计划”的一小步。作为科学发展史上少数应用赶超研究的领域之一，CAR-T疗法还面临着很多挑战。

　　统计全球CAR-T临床试验数量，2015年仅有约70项，到2019年时已超过300项，但大部分的靶点还是集中于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液瘤，尤其以CD19为主，在300多个临床试验中，有40%是CD19靶点。全球已上市的两款CAR-T产品均为CD19靶点，后发企业出于减少药物研发失败风险的考虑，也都纷纷从该靶点入手，因而相同靶点扎堆严重。但实际上，实体瘤占所有肿瘤的90%以上，攻破实体瘤才是CAR-T领域目前最大的挑战。在血液瘤中称霸一方的CAR-T技术，为什么在实体瘤领域这么难？

　　上海市肿瘤研究所研究员、科济生物创始人及首席科学官李宗海博士是国内CAR-T研究的开拓者。李宗海介绍说，和血液瘤相比，实体瘤的治疗难度要大很多。实体瘤内部结构复杂且致密，CAR-T细胞要到达肿瘤细胞，需要穿过细胞外基质，再克服免疫抑制微环境，当CAR-T细胞到达肿瘤时，数量和活性已经减低。“如果把血液瘤比喻成散兵游勇，实体瘤就是有组织的黑社会团伙。CAR-T细胞通过静脉给药，显然很容易找到血液肿瘤细胞，而要找到实体瘤并且打入其内部，显然挑战很大。此外，在黑社会内部打歼灭战和持久战，又是另一个挑战。”

　　值得一提的是，2010年，当时在上海市肿瘤研究所担任研究员的李宗海带领团队正式开展CAR-T疗法的研究，于2014年在全球第一个验证了GPC3蛋白是理想的肝癌治疗靶点。今年1月，科济生物在研产品GPC3靶向的CAR-T细胞用于治疗晚期肝细胞癌的临床试验申请通过国家药监局的默示许可——这也是我国首个用于治疗实体瘤的CAR-T细胞药物临床试验许可，为肝癌治疗打开了一扇新的大门。

　　随着医学的不断进步，免疫疗法的研究也愈加成熟，临床上开始大范围的进行应用，为很多患者带来了新的希望。再生医学网相信，未来，科学家可以利用各种先进技术去打败疾病，还人类一个健康的身体。