基因是十分神奇的物质，它既蕴藏了人类生命起源的秘密，也是导致人类罹患恶性疾病的载具。其中，线粒体DNA的突变，可导致人类患上一系列代谢性疾病，甚至带来“致命一击”！因此，精准编辑线粒体DNA，成为无数医学科研工作者的愿望。

　　

　　再生医学网获悉，近日，Mougous研究小组发现的DddA可以直接作用于双链DNA，而无需依靠Cas9酶来破坏它。Liu和Mougous一拍即合—— DddA可以和非CRISPR的DNA定位系统配对，实现线粒体基因组编辑。相关研究结果发表在《Nature》杂志上。

　　当然，为了让DddA用于线粒体基因组编辑，Liu和Mougous也克服了重重挑战。首先，DddA对哺乳动物细胞是有毒的。为此，研究人员将DddA的毒素区域一分为二（split-DddAtox halves），变成两个没有活性的片段。接着将这两片段分别与TALE蛋白融合，并使其与特定的DNA序列结合，只有当它们到达特定位点后相遇才激活。最后，想要将这一基因编辑工具递送到线粒体基质中，它们必须要穿过线粒体的双层膜。

　　因此，研究团队使用线粒体靶向信号的氨基酸序列标记了构建的基因编辑工具。对于线粒体双层膜来说，这一基于蛋白的导入机制比基于RNA的导入系统（如CRISPR-Cas9）更具优势。

　　最终，这就构建了由DddA衍生的不依赖CRISPR的线粒体碱基编辑器（DdCBE），能够实现对线粒体基因组的精准编辑，为研究和治疗线粒体相关疾病带来新的工具。

　　所有基因组编辑工具都需要考虑脱靶效应。研究小组比较了处理过的细胞和未处理过的细胞，发现核基因组中没有偏离靶点的影响。mtDNA的脱靶活性较低。接下来，研究小组研究了DdCBE的治疗潜力，结果发现其可以修复已知49%的有害mtDNA突变。

　　DdCBE可以减少携带mtDNA突变的比例，而不减少拷贝数。因此，当线粒体突变负荷很高时，它可能是首选甚至是唯一的选择。

　　Liu强调，这项研究距离在临床上使用还有很长的路要走。尽管初步研究发现脱靶DNA的改变很少，但仍需要对不同细胞类型进行更多的研究。

　　最后，再生医学网认为，该研究成果具有十分重要的意义。除了能够有效编辑线粒体DNA外，或可对相关疾病的治疗提供一定的理论和技术支持，甚至可以让医学从业者能够更好地了解线粒体DNA突变与复杂癌症的相关性。