猫咪是一种非常可爱的生物，也是家庭中最常见的宠物之一。猫身上所携带的病毒是非常多的，其中就包括了冠状病毒。随着去年新冠疫情爆发，就由医学科研人员在思考，能不能用猫咪冠状病毒的治疗药物来治疗新冠病毒呢？

　　

　　再生医学网获悉，近日，来自加拿大阿尔伯塔大学的研究团队发现，早前被用于治疗猫冠状病毒感染的蛋白酶抑制剂前药GC376及其母体GC373，可在纳摩尔范围内有效抑制SARS-CoV和SARS-CoV-2的Mpro，其抑制作用是通过半硫缩醛的可逆形成而进行的。此外，这两种化合物也可有效抑制细胞培养中SARS CoV-2的复制，是治疗人类冠状病毒感染的强力候选药物。相关研究成果于当地时间8月27日发表在《Nature Communications》上。

　　早在2003年，该研究团队就已开发出针对病毒半胱氨酸蛋白酶的抑制剂-亚硫酸氢盐加合物GC376，将其用于抑制引起猫传染性腹膜炎（FIP）的猫冠状病毒FCoV10的蛋白酶。由于SARS-CoV-2中的Mpro也是半胱氨酸蛋白酶，因此，研究人员首先通过IC50测试了GC376及其母体GC373是否也能够有效抑制SARS-CoV-2 Mpro和SARS-CoV Mpro（引起非典的冠状病毒，与新冠病毒具有较高同源性），结果发现这两种化合物具有广泛的抑制作用，在体外均能以纳摩尔浓度抑制SARS-CoV-2 Mpro和SARS-CoV Mpro，且GC376的效力比GC373更高，其与SARS-CoV-2 Mpro的结合跟依布硒啉、酮酰胺抑制剂等其他测试的已知Mpro抑制剂相比更紧密。

　　为了进一步了解其抑制机理，研究人员测定了GC373和GC376抑制SARS-CoV-2 Mpro的晶体结构，发现在这两种结构中，抑制剂均以半硫缩醛形式共价连接到SARS-CoV-2 Mpro的Cys145上，通过化合物与蛋白酶间的疏水相互作用和氢键网络使抑制剂稳定在蛋白酶的活性位点，这也为抑制剂提供了更强大的结合力和较低的IC50。

　　除此之外，晶体结构分析发现，SARS-CoV-2 Mpro二聚体界面的残基与SARS-CoV Mpro具有差异，而前期的研究表明改变SARS-CoV Mpro二聚体界面上的残基（特别是T285A，即285位氨基酸由T突变为A）会提高其催化活性3.6倍，恰巧SARS-CoV-2 Mpro的285位是丙氨酸A，因此研究人员通过底物催化试验对这两种蛋白酶的催化活性进行检测，发现SARS-CoV-2 Mpro的催化转化率比SARS-CoV Mpro高五倍。这也说明SARS-CoV-2 Mpro比SARS-CoV Mpro具有更强的催化活性。

　　最后，研究人员对感染的Vero E6细胞进行了噬斑减少试验以测试GC373和GC376对SARSCoV-2的抑制能力，并通过病毒产量降低分析对其抗病毒活性进行检测。结果发现，GC373和GC376均能高效抑制SARS-CoV-2，GC373的EC50为1.5μM，GC376的EC50为0.92μM，比目前其他测试的已知抑制剂相比抑制病毒毒力的效果更好。这也表明，GC373和GC376都是SARS-CoV-2的有效抑制剂，且治疗指数（TI）大于200，较为安全。

　　虽然猫咪感染的冠状病毒和人类感染的新冠病毒并非是同一种病毒，但两者之间也存在某种联系。再生医学网认为，通过该项研究，我们可以得知，治疗猫咪感染冠状病毒的特定药物的确能够有效抑制新冠病毒中的主要蛋白酶。虽然不能将该项药物直接应用到新冠临床治疗中，不过却为医疗科研人员提供了新的治疗思路。