细胞免疫疗法自问世起，就备受医学界的关注，并被寄予了厚望。临床上，细胞免疫疗法的确发挥出了强大的威力，一举改写了癌症等恶性疾病的治疗历史。但与此同时，细胞免疫疗法自身也存在较大的局限性，这也使得该种疗法开始逐渐遭受质疑。

　　再生医学网获悉，近日，美国乔治敦大学SamirN.Khleif小组在《自然—免疫学》杂志上在线发表文章，研究了MEK抑制剂在CD8+T细胞代谢重编程和细胞周期进展中的作用，以及其对TME的免疫调节作用，揭示了MEK抑制剂可将CD8+T淋巴细胞重编程为具有强大抗肿瘤作用的记忆干细胞。

　　研究人员首先在小鼠模型上做了验证，即在携带特异性抗原TC-1(HPV16E7)和B16F10(gp100)的小鼠肿瘤模型中测试了MEK1/2抑制剂的免疫效果。之后他们评估了MEKi对TME效应细胞中的p-MEK1/2和p-ERK1/2的表达。结果发现，尽管接种动物的MEKi治疗显著降低了TME的p-MEK1/2+和p-ERK1/2+CD8+T细胞的频率，但总的和抗原特异性CD8+T细胞显著增加。大量抗原特异性CD8+T细胞表达颗粒酶B，表明MEKi导致TME功能性抗原特异性效应细胞的扩增。这些数据表明，MEK抑制增强了效应CD8+T细胞的肿瘤浸润，防止衰竭并保持效应CD8+T细胞处于激活状态。

　　接着，研究人员基于代谢组学探究了MEK1/2抑制对T细胞代谢的影响。首先观察了TME中CD8+T细胞的线粒体质量，与对照动物相比，经MEKi处理的接种动物的线粒体质量显著增加。形态学上，MEKi处理的细胞具有致密的线粒体和紧密堆积的嵴，表明完整的氧化还原机制和增强的呼吸能力。这些数据证明了代谢适应性的增强和MEKi处理的CD8+T细胞对线粒体呼吸的依赖更大。随后，他们测试了葡萄糖和脂肪酸(FAs)作为MEKi处理的CD8+T细胞线粒体呼吸底物的相对贡献，发现在MEKi处理后的CD8+T细胞，葡萄糖没有被优先用作产生能量的底物。而CPT1a(FAO 20的限速酶)的表达增加，BODIPY(一种亲脂性探针，作为脂质摄取的指标)的摄取增加，因此显示MEKi处理的CD8+T细胞对FAs的摄取增加。

　　此外，参与线粒体生物合成的蛋白PGC1α的显著增加证实了MEK抑制增强了CD8+T细胞的代谢。众所周知，MEK1/2、ERK1/2和细胞周期蛋白D1参与将外部促有丝分裂信号与细胞内代谢蛋白联系起来，包括PGC1α和SIRT3。研究人员发现，MEK抑制降低了p-ERK1/2和细胞周期蛋白D1的表达，相应地增加了PGC1α的表达。

　　之后，他们还观察到，与原始细胞不同，MEKi治疗组中的细胞显示出高增殖能力、Sca1的较高表达和较低的线粒体电位，此外还具有较高的记忆性和活化性标记物。而且在MEKi处理的CD8+T细胞中，与增加的自我更新能力、延长的存活和减少的细胞凋亡相关的Krupple样因子2(KLF2)的表达被上调，其也显示减少的细胞凋亡，从而表明TSCM的生成。这些TSCM细胞与中央型记忆性(TCM)细胞不同，具有更高的自我更新能力、多能性和增殖能力，以及更高的效应基因甲基化。

　　最后，研究人员测试了MEK1/2抑制对人CD8+T细胞中TSCM细胞生成的影响。结果表明，与Tnaive细胞不同，TSCM细胞具有更低的效应基因甲基化和Tcf7开放位点。这些MEKi诱导的TSCM细胞表现出强烈的细胞活化，高抗原特异性回忆反应和延长的生存期。

　　总之，该研究证明了MEK1/2i通过对MAPK途径的抑制使效应CD8+T细胞的代谢重编程从而诱导了强抗肿瘤活性。在初始抗原启动期间，MEK1/2i抑制细胞周期蛋白D1，通过调节ERK 1/2–细胞周期蛋白D1–PGC 1α–SIRT 3–FAO途径，延迟细胞周期进程并增强代谢适应性，从而促进干细胞样记忆(TSCM)细胞的产生。这些TSCM细胞与具有更高的自我更新能力、多能性和增殖能力，以及更高的效应基因甲基化，与Tnaive细胞相比，TSCM细胞具有更低的效应基因甲基化和Tcf7开放位点。因此，MEKi导致CD8+T细胞重编程形成TSCM，作为具有有效治疗特征的效应T细胞的储存库。

　　最后，再生医学网认为，该项研究成果的问世，验证了T细胞的特性，也为细胞免疫疗法注入了新的活力。相信随着该项研究成果的不断完善，届时定能够帮助细胞免疫疗法发挥出更为强大的威力，进而提升癌症治愈率和患者生存率。