干细胞是人类起源的“终极秘密”。在过去，人类对干细胞的认知十分缺乏，基本处于“知识荒漠区”。好在随着再生医学概念的提出与确定，为干细胞的相关研究发展指明了方向，奠定了基础。特别是随着基础科研水平的提升，更是加速了人类对干细胞的探究步伐。

　　再生医学网获悉，近日，来自美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所和中国四川大学的研究人员在肝脏外发现了一种新的干细胞来源，可以帮助治疗Alagille综合征患者。这一发现对Alagille综合征和一般的肝脏疾病（包括癌症）有广泛的生物医学意义。相关研究结果近期发表在Hepatology期刊上，论文标题为“Intrahepatic cholangiocyte regeneration from an Fgf-dependent extrahepatic progenitor niche in a zebrafish model of Alagille Syndrome”。

　　论文通讯作者、桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所人类遗传学项目副教授P.Duc Si Dong博士说，“我们意识到肝脏的再生能力已经有很长一段时间了，甚至可能可以追溯到古希腊神话中的普罗米修斯。但肝脏干细胞的存在和性质仍然是一个争论激烈的话题。”

　　这项新的研究表明，肝脏干细胞一直难以找到的原因可能是科学家们一直在错误的地方寻找。Dong补充说，“我们发现的肝脏干细胞实际上是在肝脏之外，而不是在肝脏之内，这可能使它们难以被发现。我们认为这些‘不按套路’存在的肝脏干细胞的作用更像是储备，只有在所有其他选择都用尽时才会进入肝脏。只需要少数这些干细胞进入肝脏并增殖，就能重新填充所有因疾病失去的肝细胞。”

　　Alagille综合征联盟执行主任Cher Bork说，“我们认识并支持Dong博士多年，我们觉得他和他的团队迄今为止在这种疾病上所做的研究工作是非常了不起的。对于那些患有不治之症的家庭来说，希望是很难得到的，而像这样的发现有助于患上这种威胁生命的疾病的家庭重拾希望。”

　　斑马鱼与人类有许多相同的基因和细胞通路。通过年幼的使用斑马鱼，Dong团队能够通过选择性地让与Alagille综合征有关的基因---jagged1b和jagged2b---失活来培育出一种Alagille综合征模型。这些基因编码Notch通路中的化学信使，其中Notch通路是一种在大多数动物中发现的信号系统，参与胚胎发育和成体细胞维护。

　　Dong说，“我们的研究表明Alagille综合征患者有肝脏再生的潜力，但由于这种信号通路发生了突变，再生细胞未能完全成熟为功能性的肝内胆管细胞（intrahepatic duct cell,IHD）。”

　　在进一步的斑马鱼研究中，Dong团队发现，通过遗传上恢复Notch信号通路，这些再生细胞可以重新动员起来形成肝内胆管，恢复肝脏的功能并提高生存率。他们如今正利用他们的发现来开发治疗Alagille综合征的新方法。

　　通过结合多种谱系追踪策略和整个肝脏三维成像，这些作者证实肝外胆管（extrahepatic duct,EHD）是促进IHD细胞再生的多能性祖细胞的主要来源。肝实质细胞（hepatocyte）到IHD细胞的转分化是可能的，但很少被发现。肝外胆管中的祖细胞（EHD祖细胞）在Notch信号消失时发生增殖并迁移到肝脏，如果Notch信号增加，则分化为IHD细胞。用诱导性显性阴性Fgf受体进行的组织特异性镶嵌分析表明，来自周围间质细胞的Fgf信号通过直接阻止EHD祖细胞的过早分化和分配到肝脏来维持这一肝脏外干细胞壁龛（niche）。事实上，对成年小鼠EHD类器官的转录分析和功能分析揭示了它们相对于IHD类器官的不同分化和增殖潜力。

　　Dong说，“我们不仅发现了在Alagille综合征模型中的IHD细胞再生是可能的，而且重要的是，我们还展示了如何增强这种再生能力。如果Jagged/Notch得到恢复，这些缺失的IHD细胞就能再生，我们的实验室已开发出了第一种能够增强这一通路的候选药物。”

　　虽然这种新的候选药物需要进一步研究以推进临床试验，但Dong团队发现它可以增强Alagille综合征动物模型中的IHD细胞再生和存活，并能在来自Alagille综合征患者的细胞中触发Notch通路。

　　Alagille综合征作为一种比较罕见的显性遗传疾病，会给患者的身体健康和正常生活造成难以估量的伤害。但在过去，临床上针对Alagille综合征的治疗方法并不多，且大多治疗效果欠佳。不过，随着干细胞疗法的问世，似乎为这一疾病的治疗提供了升华的契机。对此，再生医学网表示，相信在不久的未来，Alagille综合征定能够被人类所征服。