提起砒霜，相信绝大多数人都不会感到陌生。实际上，我们经常会从古典小说或影视剧中听到这一名词。作为一种历史悠久的化合物，砒霜具有十分强烈的毒性，一般在现代生活中较为少见。但殊不知，这看似“要命”的东西，在经过科学家的手后竟然也能够“救命”。

　　再生医学网获悉，近日，由中科院过程工程所马光辉研究员和魏炜研究员、北京大学马丁教授、南方医科大学李玉华教授联手，对于砒霜治疗白血病的疗法进行了创新性续写。

　　他们发现CD71可以作为白血病的治疗靶点，并利用CD71的配体——铁蛋白作为载体，成功装载三氧化二砷（也就是砒霜）药物，显着提高三氧化二砷药物在多种白血病治疗中的靶向性，有效抑制白血病进展。相关研究文章发表在《自然》子刊上。

　　经了解，目前，白血病可分为急性淋巴性白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）与慢性骨髓性白血病（CML）等类型，而化疗仍是治疗各类型白血病的首选，临床已经建立起针对不同类型白血病的标准化疗方案。

　　其中，三氧化二砷药物（ATO）是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL，属于AML的一种）的一线抗肿瘤药物，三价砷（AsⅢ）能够促使白血病细胞凋亡[4，5]。

　　然而，当前临床使用的ATO注射剂，其脱靶效应和毒副作用不可忽视，而且吸收效率在其它白血病类型中更为受限[6，7]。因此，如何在不自损八百的情况下将“鹤顶红”灌给白血病细胞，提高ATO对于各种类型白血病的疗效，是个亟待解决的重点问题。

　　于是研究者们便想到，既然直接注射时ATO药物在体内容易“迷路”，那就构建一个载体把ATO药物打包装好，靶向送到白血病细胞面前，来个“送货上门”。

　　那么接下来就来看看，研究者们是如何做到的。

　　既然是送货上门，首先得搞清收货地址，也就是白血病细胞上的靶点。

　　通过收集大量临床外周血和骨髓样本，研究者们发现，一种名为CD71的受体在许多类型的白血病细胞上特异性高表达（阳性率>90%）。也就是说，可以将CD71作为治疗白血病的可靠标志物、潜在的药物靶点。

　　有了白血病细胞的门牌号，该挑选合适的包裹了。研究者们选用铁蛋白（Fn）作为包裹ATO药物的载体，这是一种在人体内用于储存铁离子（Fe）的主要蛋白质。选择Fn的理由也很充分[8-12]：

　　①它能够形成一个大约8nm的内部空腔结构，足以装载ATO药物；

　　②它是CD71的配体，能够实现与不同类型的白血病细胞的靶向结合；

　　③具有耐高温特性（60℃）等。

　　有了这些特性，再加上Fe-Fn的亲和性、Fe-AsⅢ的亲和性，研究者们成功用铁蛋白构建出稳定的ATO药物载体——As Fn（Fn：As=1：200）。As Fn能够靶向结合于白血病细胞后被内吞，由溶酶体“拆开快递”，将包裹于铁蛋白中的ATO药物释放出来，靶向杀伤白血病细胞。

　　另外，研究者们在多种白血病细胞系（NB4：APL；K562：CML；Nalm6：ALL；RPMI8402：ALL；THP-1：AML；Jurkat：ALL；MOLT-4：ALL；U937：AML）中观察到，白血病细胞的CD71表达量与As Fn的细胞毒性呈正相关，可以作为临床预测As Fn治疗效益的指标。

　　研究者们还用患者来源的白血病细胞检测了As Fn的结合能力。通过流式细胞术发现，As Fn总是能够特异性地结合于不同类型的白血病细胞，对正常细胞的影响微乎其微，而且细胞毒性明显强于现有的ATO药物。

　　为给As Fn的临床应用铺路，他们利用小鼠模型对As Fn的靶向性、疗效等进行了进一步评估。

　　将As Fn通过静脉注射的方式向HL-60白血病小鼠模型给药后，和直接注射ATO药物相比，AsⅢ在小鼠的脑、肺、心、肝、脾、肾等器官中的分布显着下降，进一步说明As Fn明显改善ATO药物的靶向性，降低其毒副作用。

　　另一方面，As Fn的血液半衰期是ATO药物的近11倍（107.4min vs.10.1min)。这给了As Fn充足的时间找到靶点CD71，将药物有效送到白血病细胞家门口。而且与直接静脉注射ATO药物相比，注射As Fn后白血病细胞中的三价砷积累量确实更多（外周血：12%vs.65%；骨髓：17%vs.69%)。

　　不仅如此，研究者们还用人源性肿瘤组织异种移植小鼠模型（PDX）再次证明，As Fn的适应证不局限于急性早幼粒细胞性白血病，而且疗效优于现有的联合治疗以及单独使用ATO药物治疗。

　　研究者们用ALL患者来源的细胞系构建小鼠模型，从小鼠骨髓和脾脏中获得白血病母细胞用于体外评价，并将它们分为四个治疗组：PBS对照组、临床常用的ALL治疗方法（长春新碱+地塞米松联合治疗）组、ATO治疗组、As Fn治疗（5mg kg-1）组。

　　从体外实验来看，与之前的研究结果相符，小鼠白血病细胞的CD71阳性率高达95%；与As Fn特异性结合力强，KD值达18.05nM，Bmax达127×10？19mol cell–1。与ATO药物相比，As Fn能够将白血病细胞对AsⅢ的吸收效率提高4倍，且细胞毒性更强（IC50值降低成ATO药物的三分之一）。

　　从体内实验来看，与其它组相比，在35天之前As Fn组的白血球数值增加明显得到抑制，随后缓慢增加；而且As Fn组小鼠的体重变化稳定，脾脏肿大减少。在第6周时，其它三组小鼠均已死亡，而As Fn治疗组小鼠在6周后仍有75%存活。

　　总体而言，李玉华等人确定了CD71作为治疗白血病的有效靶点，并针对此靶点成功设计出ATO药物的靶向载体——As Fn，显着改善当前ATO药物直接静脉注射的靶向性不佳、毒副作用等问题。同时，As Fn还将ATO药物的适应症从急性早幼粒细胞性白血病扩展到多种类型白血病。

　　研究者们表示，虽然此次研究仍为临床前研究，但由于铁蛋白是人体内的天然组分，再加上ATO也是已批准药物，As Fn走向临床应用的道路并不会远，具有较好临床转化潜力。另外，铁蛋白的特性意味着它也许还能同时装载不同的白血病药物，利用药物的协同作用达到抗白血病的目的。

　　作为一种常见的血癌，白血病可以说是“威名远播”。同时，白血病也是一种常见的癌症。据不完全统计，仅2020年一年，全球因白血病而死亡的人数就已超过30万。因此，如何有效防治白血病，也成为令全球科学家们头痛的头号难题。对此，再生医学网表示，随着该项研究成果的问世，似乎为解决这一难题提供了契机。