人体很奇妙，有些人无论怎么吃，都不会长胖，但有些人则反之。这种奇怪的现象令许多人愤愤不平，也令许多人感到自豪。那么，这种现象到底是怎么发生的呢？其背后又隐藏有哪些秘密呢？相信许多人对这些问题都感到十分好奇，迫切地想要知道答案。
再生医学网获悉，近日，来自美国耶鲁大学医学院的Tamas L.Horvath团队，在Science Advances上发表了题为Astrocytic lipid metabolism determines susceptibility to diet-induced obesity的研究性论文，发现下丘脑星形胶质细胞脂质代谢决定饮食诱导肥胖的易感性，揭示了星形胶质细胞脂肪酸代谢在体重和葡萄糖稳态的中央控制中的新作用。
研究背景
下丘脑脂质代谢与能量平衡的控制有关。已证明在下丘脑中，各种脂质途径通过调节外周器官的活动参与维持体重和食物摄入。然而，下丘脑脂质代谢的研究一直集中在特定的细胞核和神经元群，但尚未在其他细胞类型中得到很好的研究。
研究内容
高脂饮食诱导星形胶质细胞线粒体形态的变化
此前，研究者曾在下丘脑神经元中，发现线粒体动力学受全身能量状态的影响。所以，在本研究中，研究者首先检测了下丘脑星形胶质细胞中的线粒体参数是否受到高脂饮食喂养的影响。结果显示小鼠长期高脂饮食喂养，不仅会导致丘脑星形胶质细胞的线粒体形态改变，还会导致下丘脑星形胶质细胞数量减少、体积增大。更重要的是，小鼠高脂饮食下，下丘脑星形胶质细胞中的Angptl4 mRNA水平显着上调，提示ANGPTL4可能在其中发挥重要作用。
星形胶质细胞Angptl4的缺失阻止饮食引起的肥胖
为了探究ANGPTL4在高脂饮食诱导的星形细胞线粒体适应中的作用，研究者构建了星形胶质细胞特异性Angptl4敲除小鼠（以下称为Angptl4GFAP）。这些Angptl4敲除小鼠阻止高脂饮食引起的肥胖。与对照小鼠相比，高脂饮食没有引起Angptl4GFAP小鼠星形细胞线粒体形态的变化。
此前已经表明，下丘脑星形胶质细胞参与下丘脑、阿片黑素促皮质激素原（POMC）核周的适应性突触变化，并具有全身代谢影响。因此，接下来研究了上述星形胶质细胞线粒体的变化对POMC神经元的活动是否有影响。通过电子显微镜观察和电生理学分析，研究者发现Angptl4GFAP小鼠的POMC核周突触数量增加。此外，虽然高脂饮食诱导对照小鼠中POMC核周的神经胶质细胞表层增加，但这些变化并未发生在Angptl4GFAP小鼠的POMC神经元上。
与Angptl4GFAP小鼠的POMC神经元的兴奋性增加一致，Angptl4GFAP小鼠在高脂饮食时表现出食欲减退。此外，在高脂饮食时，Angptl4GFAP小鼠也表现出改善的葡萄糖耐量和增强的胰岛素敏感性。总的来说，这些结果证明了，在高脂饮食喂养期间，星形胶质细胞ANGPTL4在控制下丘脑星形胶质细胞和神经元回路适应方面的关键作用。
PPARγ是一种核受体，它控制参与脂质代谢和转运的基因表达。值得注意的是，研究者发现基底下丘脑中ANGPTL4和PPARγ的表达存在负相关，以响应能量状态的变化。研究者还观察到Angptl4GFAP小鼠在基底下丘脑中的PPARγmRNA水平升高，这些结果表明高脂饮食下观察到的细胞水平和表观上的变化可能是由于PPARγ介导发生的。
星形胶质细胞Pparγ缺失会增加对高脂饮食的易感性
为了进一步证实上述猜测，研究者构建了星形胶质细胞特异性PPARγ敲除小鼠（以下称为PparGFAP）。Angptl4GFAP小鼠在大脑的不同区域表现出增加的脂蛋白脂肪酶活性，以及参与基底下丘脑脂质代谢的不同蛋白质的上调，而PparGFAP小鼠则表现出参与脂质代谢和运输的基因表达降低。
与对照小鼠相比，PparGFAP小鼠在高脂喂养下，胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞活化的标志物）水平升高，同时伴随着POMC细胞的神经胶质表层增加。相应地，PparGFAP小鼠在POMC神经元核周上的突触数量较少。这提示在PparGFAP小鼠中的POMC细胞抑制性增加，导致这些细胞对高脂饮食的响应激活减少。
PparGFAP小鼠的星形胶质细胞线粒体、细胞结构、输入组织和POMC神经元活性的上述变化，导致小鼠出现嗜食反应和肥胖表型。与高脂饮食的野生型小鼠相比，这些小鼠还表现出葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受损，并且能量消耗降低。这提示PparGFAP小鼠在高脂饮食后出现肥胖表型，不仅是由于进食增加，同时也是由于能量消耗的减少。
在过去，人们常把饮食多少视为体重变化的重要变量，但随着近年来相关研究的深入，科学家们发现，下丘脑星形胶质细胞脂质代谢才是决定饮食诱导肥胖易感性的重要因素。不过，
再生医学网认为，想要减肥的人也无需为此而感到气馁，只要合理安排膳食，坚持适度运动，减肥目标还是可以达到的。
