肝脏，是人体重要器官之一，对于维持人体机能的正常运转起到了至关重要的作用。更重要的是，肝脏是人体为数不多的具有再生能力的器官。但在过去很长一段时间内，科学家们对于肝脏是如何实现动态平衡以及自身再生并不太了解。

　　再生医学网获悉，近日，科学家发现RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在肝脏动态平衡、再生和疾病中起到了十分关键的作用。

　　肝脏动态平衡

　　肝细胞根据它们在不同小叶区的位置，在门脉中心血流旁完成互补的任务。这种带状结构对于营养物质和外源物质的正确新陈代谢，以及各种蛋白质的生产和循环都是至关重要的。代谢性肝脏分区是在出生后早期发育期间建立的，并由中心门脉Wnt/β-catenin活性梯度、肝脏氧梯度和合作途径维持。

　　Wnt/β-catenin信号通路的抑制抑制了中心周围代谢酶的表达，而门脉周围代谢酶的表达增加。相反，转基因途径的激活导致了相反的效果。与RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在调节肝脏WNT/β-catenin信号转导中的重要作用一致，在出生后早期发育过程中，albcr介导的LGR4/5缺失已经破坏了小叶模式和代谢分区。

　　肝脏再生

　　PHX后，肝细胞可以重新进入细胞周期，以增殖和替代受损的肝细胞或丢失的肝脏质量。Wnt/β-catenin信号在PHX或其他几种急、慢性肝损伤后肝再生过程中对肝细胞增殖起重要作用。虽然谱系追踪和EdU标记实验表明，中心周AXIN2+/LGR5+肝细胞不具有增加的再生潜能，但在其他肝细胞脑区在损伤时可上调AXIN2/LGR5，使肝细胞按需增殖。

　　在PHX后，Wnt/β-catenin信号的门中波先于不同肝区的肝细胞增殖。一致地，在PHX后，LGR5首先在第1区上调，随后在AFP+肝细胞中跨其他肝区表达。LGR4/5缺失可损害PHX和DDC损伤后的肝细胞增殖，而注射RSPO可促进PHX后的肝再生。同样，AXIN2和LGR5在毒素诱导的肝损伤后上调，在与受损部位并列的肝细胞中，以及在通过代偿性肝细胞增殖支持再生的远处区域，AXIN2和LGR5表达上调。

　　肝病治疗

　　肝纤维化是一种主要的健康负担，也是几种肝病的标志，包括非酒精性脂肪性肝炎(Nash)、病毒感染和药物或毒素诱导的肝损伤，并可进展为肝硬化和肝细胞癌(Hcc)。虽然已经证实NASH与代谢缺陷有关，但RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块的作用是有争议的。

　　虽然LGR4缺失通过AMPK诱导了能量状态依赖的胆固醇合成阻滞，但最近的一份预印本显示，在肝脏LGR4/5缺失的小鼠中，胆汁酸分泌受损，肝脏胆固醇增加，脂质稳态改变，并出现Nash样表型。

　　同样，Wnt/β-catenin信号在NASH中的作用也不清楚。虽然在高脂肪饮食中，活化的β-catenin转基因肝细胞特异性表达可诱导中心周脂肪变性，但其他研究表明，肝特异性WNT/β-catenin信号通路的丢失，而不是增加，促进了NAFLD和NASH。

　　RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在促进肝脏Wnt/β-catenin活性中的关键作用表明其在大多数肝脏过程中的重要性，这些过程受Wnt/β-catenin信号调节。同样，在肝脏发育、动态平衡和分区、再生和疾病状况等方面的大多数研究也支持先前的报道，主要集中在Wnt/β-catenin途径的其他成分上。

　　将Rspo和Wnt配体的表达限制在受限的肝脏区域，从而在发育、区带和再生过程中引导Wnt/β-catenin信号转导的机制将是理解Rspo-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块如何控制这些过程的中心拼图。通过进一步研究LGR5+肝细胞及其在体内的可塑性，阐明肝脏类器官的组织干细胞潜能如何在体内转化为肝脏再生，可能有助于阐明围绕LGR5作为肝脏干细胞标记物的持续争论。

　　自再生医学问世以来，临床医学研究便正式驶入“快车道”。特别是随着干细胞技术的广泛应用，不仅开发出了许多效果理想的恶性疾病治疗方案，而且还帮助科学家能够更加深入地对人体器官进行研究。对此，再生医学网表示，这或许就是再生医学的魅力之所在。