癌症，绝对算是最令人“闻之色变”的疾病，堪称是“生命杀手”。更为糟糕的是，目前临床上对于癌症的治疗仍以放、化疗为主，不仅过程痛苦，而且效果往往不尽人意。万幸的是，随着以
CAR-T细胞疗法为代表的干细胞疗法问世后，为癌症治疗提供了一项新的选择。
再生医学网获悉，近日，来自斯坦福大学K.Christopher Garcia、宾夕法尼亚大学Carl H.June，以及加州大学洛杉矶分校Antoni Ribas和Anusha Kalbasi领衔的研究团队首次设计出一种融合了正交IL-2受体（oIL-2R）和IL-9受体（IL-9R）嵌合受体，可在不需要预先放化疗清髓的情况下，活化过继T细胞，并赋予其干细胞样记忆T细胞和效应T细胞的双重表型，使之有效地发挥抗肿瘤功能。相关研究成果发表在《自然》上。
IL-2是一种效应T细胞增殖、生存和功能维持所需的
细胞因子，是过继T细胞的重要治疗辅助。但IL-2的多效性以及IL-2R的广泛表达，也放大了抑制性免疫反应和全身的毒副作用，限制了其治疗用途。
Christopher Garcia的研究团队，2018年已经在Science发表了部分开创性的工作。通过基因改造IL-2以及IL-2Rβ链的胞外域（ECD），他们设计了一个小鼠IL-2/IL-2Rβ正交对（orthogonal）。这种表达正交IL-2Rβ（o2R）的T细胞仅能由正交IL-2（oIL-2）激活，从而避免了活化其他免疫抑制细胞而引起机体的毒副反应。
在这个最新的研究中，研究人员希望利用oIL-2系统，研究γc细胞因子受体家族的其他成员的治疗潜力。他们将o2R的胞内域（ICD）替换为γc细胞因子IL-4、IL-7、IL-9和IL-21受体的ICD，分别构建嵌合正交受体。
经过分析和筛选发现，其中o9R与已知的野生型IL-9受体的信号传导特征相似，能够导致STAT1，STAT3和STAT5磷酸化。
根据已有研究报道，IL-9R主要表达于肥大细胞、记忆B细胞、先天淋巴细胞和造血祖细胞。在
T细胞中也有以分泌IL-9为特征的Th9亚型。但是小鼠的T细胞不表达IL-9R，所以IL-9天然无法活化小鼠T细胞。而当研究人员给小鼠的T细胞人工转导上IL-9R后，用IL-9处理T细胞后也可以引起STAT1，STAT3，STAT5磷酸化。
同时，他们还发现，当用MSA-oIL-2激活o9R后，细胞能更高地表达CD62L、Sca-1和Fas（CD95），趋向于干细胞样记忆T细胞表型（Tscm），这是一种在过继细胞疗法中，能够持续存活并且发挥抗肿瘤活性的重要细胞类型。
鉴于o9R独特的信号转导和赋予细胞重要的表型特征，研究人员想利用这种新设计的过继T细胞来治疗实体瘤。
首先，他们利用表达gp100抗原的B16-F10小鼠黑色素瘤模型，用pmel小鼠T细胞作为改造来源（pmel T细胞的TCR本身能够识别gp100），结果发现在没有预先淋巴细胞清除性放疗的情况下，结合全身递送oIL-2，o9R pmel T细胞即能够发挥显著的抗肿瘤作用。
同时，o9R pmel T细胞不仅在肿瘤中浸润数量更多，并且其体外细胞溶解能力和IFNγ的产生也更高。研究人员利用转录组测序，鉴定和验证了决定o9R pmel T细胞浸润、效应功能和体内活性的相关基因。
他们发现，o9R除了能够诱导Tscm表型外，还观察到了与T细胞激活（Pdcd1、Icos、Entpd1、Lag3和Havcr2）和效应功能（Ifng、Gzma和Prf1）的相关基因富集。此外，Jun/Fos表达比增加，提示了对肿瘤诱导的衰竭有抵抗作用。与此同时，o9R信号下调了与T细胞功能障碍相关的基因（Nr4a1和Tox）。这说明，o9R或天然IL-9R信号通路或许诱导了异质性的混合亚群。
接下来，为了研究o9R信号转导在CAR-T中的作用，研究人员利用一种免疫治疗抵抗的模型——表达间皮素（mesothelin）的胰腺癌小鼠，并构建了CAR。同时，为了探讨o9R信号通路对肿瘤微环境中CAR-T细胞功能障碍的影响，他们设计了仅在瘤内用腺病毒载体递送oIL-2（Ad-oIL-2）。
结果显示，在没有预先淋巴细胞清除性化疗的情况下，Ad-oIL-2加CAR-o9R联合治疗，获得了更高比例的完全缓解（5/12）和更长的生存期。虽然与pmel模型相比，肿瘤中CAR-o9R比CAR-o2R T细胞浸润数量更少，但是CAR-o9R T细胞的转录组变化仍旧与o9R pmel T细胞相似。
那么，这种新方法是否有潜力应用于临床呢？作者设计了人源的正交IL-2Rβ（ho2R）和嵌合IL-2Rβ-IL-9R（ho9R），并以此为基础分别构建了可识别肿瘤抗原NY-ESO-1和mesothelin的TCR T细胞和CAR-T细胞。结果显示，与小鼠相似，ho9R激活了一致的磷酸化信号、干细胞样的功能表型以及更强的多功能性效应分子表达和杀伤能力。
总的来说，这个研究设计了一种新的嵌合受体o9R来改造T细胞，使之获得了一种独特的干细胞记忆T细胞和效应T细胞的双重身份，能够在体内长期存活增殖并杀伤肿瘤。
在为数众多的干细胞疗法中，过继T细胞治疗最为人所熟知，而在过继T细胞治疗中，又以CAR-T细胞疗法表现最为突出，被赞誉为“新一代癌症治疗方法”。对此，
再生医学网表示，相信在不久的将来，人类定能够彻底“驯服”癌症，让其变为一种慢性疾病。
