细胞免疫疗法可以说是干细胞技术的重要延伸应用，特别是在恶性疾病临床治疗领域，更是发挥出神奇的作用。而作为细胞免疫疗法的佼佼者，CAR-T细胞凭借其自身强大的“作战能力”，而在癌症治疗方面大放光彩，这也让许多科学家意识到，可以通过“武装”其他类型的免疫细胞，使其变身成为T细胞这样的“超级战士”。

　　再生医学网获悉，近日，来自得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队全面盘点了NK细胞的生理特性、当前增强NK细胞抗癌能力的各种不同策略，以及早期临床探索的经验和教训。相关研究成果发表在《自然评论·癌症》上。

　　NK细胞是人体先天免疫系统的一部分，传统分类方法基于两种表面蛋白，将NK细胞分为两个主要亚群，即CD56dimCD16+（具有细胞毒性的效应细胞）和CD56brightCD16low/–（发挥免疫调节功能、产生细胞因子）两大类。

　　而从功能上看，NK细胞具有免疫调节、免疫监视乃至免疫记忆等多重功能，其中最突出的就是它们强大的杀伤力，NK细胞能通过释放溶细胞颗粒、细胞毒性细胞因子、激活抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）等方式来杀伤目标细胞。

　　且NK细胞与T细胞不同，它并不需要特异性的抗原致敏，因此不受主要组织相容性复合体（MHC）的限制，而如果癌细胞像躲避T细胞一样，想通过下调MHC-I类分子的表达来躲过NK细胞，那就正中免疫系统的下怀了，因为这反而会让NK细胞察觉到异常并发起攻击，即所谓的丢失自我（Missing-self）识别假说。

　　免疫治疗时NK细胞的来源

　　与其它类型的免疫细胞类似，癌症患者体内的NK细胞功能往往也是异常的，再加上制备自体细胞流程比较繁琐，当前的NK细胞疗法基本都使用异基因来源的NK细胞，且这不会导致移植物抗宿主病（GvHD）风险。

　　目前NK细胞的来源包括外周血单个核细胞（PBMCs）、造血干/祖细胞（HSPCs）、诱导性多能干细胞（iPSCs）、脐带血和永生细胞系等，不同来源各有其优劣性，其中基于脐带血和iPSCs的疗法开发进度相对最快。

　　如何增强NK细胞的抗肿瘤能力？

　　1）采用嵌合抗原受体进行修饰

　　嵌合抗原受体（CAR）能修饰T细胞，搞出大获成功的CAR-T疗法，那也可以把NK细胞“CAR一下”，让NK细胞能够识别癌细胞表面抗原，而且与CAR有关的抗原非依赖性信号（tonic signaling），也可能更好地激活NK细胞的抗肿瘤活性。

　　各种在CAR-T疗法身上尝试的新技术，应该也可以无缝衔接到NK细胞这边来。当然，基于CAR技术的细胞疗法也暴露出了一些问题，因此也有研究在尝试为NK细胞加装T细胞受体（TCR）。

　　2）利用NK细胞接合分子

　　虽说NK细胞不需要MHC类分子呈递的抗原来识别癌细胞，但它们也可以在结合癌细胞表面的目标抗原后被激活，进入抗肿瘤战斗模式，而负责结合抗原的就是所谓的NK细胞接合分子（NK Cell Engagers，NKCE）。

　　为了充分激活NK细胞，当前正在设计和研发的NKCE往往采用三特异性/四特异性设计，不仅能同时结合多个抗原，还要靶向NK细胞表面的多种激活性受体，这些NKCE向临床的转化也值得期待。

　　3）细胞因子介导的NK功能强化

　　前面提到的CAR和NKCE两条路，主要是增强NK细胞识别和杀伤癌细胞的特异性，但NK细胞还受到IL-2、IL-15、IL-21等多种细胞因子的极大影响，因此也可以从细胞因子角度入手，来让NK细胞的抗肿瘤活性强力且持久。

　　不过有研究发现，持续外源性补充细胞因子，可能会导致NK细胞的“细胞因子成瘾性”，不利于维持抗肿瘤活性。目前关注度较高的方法，是通过对NK细胞的基因进行改造，使其具备自分泌特定细胞因子的能力，这样不仅能激活NK细胞自身，还可能影响肿瘤微环境中其它类型的免疫细胞，来个一石多鸟。

　　4）克服免疫抑制

　　人体内不利于免疫细胞的抑制性因素实在很多，对NK细胞而言，已被证实的抑制性因素包括免疫微环境乏氧（可通过抑制HIF-1α应对）、代谢性抑制（如乳酸脱氢酶/LDH）、抑制性信号通路（如TGF-β）等，都需要见招拆招来破解。

　　5）免疫检查点功能异常

　　T细胞活性会被大名鼎鼎的免疫检查点PD-1和CTLA-4限制，而NK细胞主要的抑制性免疫检查点也有两个，即杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）和NKG2A/CD94受体：靶向KIR的单抗并未能取得成功，这可能因为抑制KIR也会影响NK细胞的“教育”，而靶向NKG2A的单抗已经挺进到了临床III期阶段。

　　6）强化NK细胞移动到肿瘤部位的能力

　　NK细胞向肿瘤部位的移动，同样主要受到趋化因子及其受体的调控，而且不同肿瘤的趋化因子调控及影响因素都存在差异，因此可能需要外源性补充趋化因子，或采用放疗诱导趋化因子释放等方式，增强NK细胞对肿瘤的浸润。

　　来自临床研究的经验教训

　　从目前已知的临床研究结果来看，基于NK细胞的CAR-NK等疗法，相比CAR-T疗法安全性更好，临床研究中并未观察到细胞因子释放综合征（CRS）等问题，且PBMCs、HSPCs、脐带血等不同来源的异基因NK细胞治疗都比较精准安全，还有研究尝试使用记忆性NK细胞，以实现持久的疾病控制。

　　不过NK细胞疗法目前的探索也像CAR-T疗法一样，主要局限于血液系统肿瘤，为了进一步提高疗效、扩展应用范围，还要加紧进一步的基础科研和转化研究，分析影响NK细胞抗肿瘤活性的机制，尝试用联合治疗策略破解各种障碍。

　　作为本次研究的“主角”，自然杀伤细胞展现出惊人的“作战能力”。对此，再生医学网表示，相信随着该项研究成果的问世，将持续推动自然杀伤细胞在细胞免疫疗法中的试验性应用，在不久的将来，自然杀伤细胞或许能够成长为T细胞一般的存在。