自“免疫疗法”概念问世，癌症临床治疗算是跨入了新纪元，特别是随着CAR-T疗法步入临床应用阶段，为癌症治疗提供了一种新的思路与方法。但需要指出的是，CAR-T免疫疗法并非“万金油”，比如对于B细胞淋巴瘤，该疗法就显得有些力有不逮。

　　再生医学网获悉，近日，来自宾夕法尼亚大学的研究团队展开了CAR-T疗法抗肿瘤效果提升的探索，他们发现，抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂能够与CAR-T疗法产生协同作用，进而对B细胞淋巴瘤产生更加有效的治疗效果。相关研究成果发表在权威期刊Cancer Discovery上。

　　在这项研究中，研究人员通过在B细胞前体白血病细胞系（NALM6）中对29个促凋亡药物进行定向筛查，他们发现BCL-2抑制剂是CAR-T细胞疗法的毒性增强剂，能够显著提升CAR-T细胞的肿瘤杀伤功能。在这其中，美国FDA批准的药物venetoclax提升CAR-T细胞肿瘤杀伤能力的作用最强，单独CAR-T对肿瘤的杀伤力在47%-63%，而BCL-2抑制剂与CAR-T联用对肿瘤的杀伤力在75%-88%。

　　为了研究给药是否会增强CAR-T细胞介导的肿瘤杀伤能力，研究人员使用了两种不同的B细胞淋巴瘤细胞系和一种白血病细胞系OCI-Ly18，这些细胞对venetoclax有不同的敏感性。将CAR-T细胞与DMSO或venetoclax共培养，并在48小时检测细胞毒性，结果表明，venetoclax联合CAR-T治疗导致了肿瘤杀伤能力的大幅提升。

　　通过对比接受CAR-T和接受CAR-T/venetoclax联合治疗的动物肿瘤细胞的转录组，研究数据表明，联合治疗通过促进肿瘤细胞凋亡和抑制癌细胞周期来增强CAR-T介导的肿瘤杀伤能力。对此，研究人员表示，联合使用venetoclax和CAR-T细胞可能是改善CAR-T 19治疗venetoclax敏感淋巴瘤的临床结果的一种有希望的策略。

　　在实验中，研究人员发现高剂量venetoclax的使用会导致对CAR-T细胞的毒性，导致CAR-T细胞抗肿瘤能力不断下降直至消失。为了改变这种情况，研究人员设计出了过表达BCL-2或者BCL-2(F104L)突变的CAR-T细胞，调节CAR-T细胞对venetoclax的耐受力，结果表明过表达BCL-2或者BCL-2(F104L)突变的CAR-T细胞比CAR-T细胞对venetoclax引起的细胞毒性具有更显著的抗性。

　　在不使用venetoclax的情况下，单独使用过表达BCL-2的CAR-T细胞比常规的CAR-T细胞能产生更强的肿瘤杀伤作用，但是效果不如venetoclax和CAR-T联用的效果明显。在后续实验中，研究人员发现除了降低venetoclax的毒性外，BCL-2(F104L)在CAR-T细胞中的过表达固有地增强了它们在没有venetoclax的情况下控制肿瘤的能力。

　　为了弄清楚BCL-2过表达可能提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的机制，研究人员进行了体外和体内CAR-T细胞的功能研究。研究人员发现，BCL-2过表达可以在缺乏细胞因子产生的生存信号的情况下保护CAR-T细胞，可能是通过增强的JAK-STAT生存信号通路。也即，BCL-2介导的细胞凋亡通路，对CAR-T细胞疗法的抗肿瘤能力具有非常重要的调节作用。

　　此外，研究人员表示，尽管BCL-2过表达使得CAR-T细胞抗淋巴瘤活性的显著提升，但这种方法的关键问题在于其长期安全性。为了解决安全性问题，研究人员设计了一种带有基于抗体介导的自杀基因控制元件的BCL-2过表达CAR-T细胞，同时也证明了其有效性。

　　从目前的临床治疗成果来看，CAR-T免疫疗法抗肿瘤效果可谓十分可观，但与此同时，在某些特定癌症治疗领域，CAR-T免疫疗法仍有待进步。对此，再生医学网表示，随着该项研究成果的问世，相信将有助于推动CAR-T免疫疗法的更新发展。