百时美施贵宝近日宣布，欧盟委员会批准了首创（first-in-class）选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂deucravacitinib用于治疗适合系统治疗的成人中重度斑块状银屑病患者，为这一慢性免疫介导性疾病提供全新治疗选择。此次获批基于POETYK PSO-1和POETYK PSO-2这两项III期临床研究结果。研究结果显示，与安慰剂及欧泰乐（阿普米司特，每日两次，下称"阿普米司特"）相比，deucravacitinib（每日一次）的疗效优效性在第16周和第24周均有体现，且应答率可持续至第52周。POETYK PSO长期扩展（LTE）试验数据也为此次获批提供支持。总体来说，POETYK PSO临床研究证实了在持续接受deucravacitinib治疗3年的患者中，deucravacitinib显示出一致的安全性。

　　"此次获批具有里程碑式的意义，它让欧洲的中重度斑块状银屑病患者有机会用上deucravacitinib这一首创的每日一次口服疗法，实现症状的显著改善。"百时美施贵宝首席医学官Samit Hirawat医学博士表示，"我们在研究中发现，deucravacitinib具有独特的作用机制，且其安全性、有效性和耐受性特征也被充分证明，是一种潜在的口服治疗新标准。这也证实我们有能力，可以开发出具有突破性、首创性、可以改变患者生命的疗法。"

　　银屑病是一种常见的慢性、系统性免疫介导疾病，在欧洲影响着约1400万人[7]-[8]。高达90%的银屑病患者为寻常型银屑病或斑块状银屑病，其特征是界限清楚的圆形或椭圆形斑块，表面通常覆有银白色鳞屑。近四分之一银屑病患者的病情可达中度至重度[9]。目前的治疗方式包括外用药、口服药和生物制剂。然而有患者更偏好口服疗法，许多患者和医生还在寻找其他有效且可耐受的治疗方案。[20],[21]

　　"Deucravacitinib的获批对于银屑病群体来说具有颠覆性意义，为我们提供了一种可耐受且高效的每日一次口服治疗新选择，而且无需实验室监测。"德国吕贝克大学炎症医学综合中心研究所所长、正教授Diamant Tha?i医学博士表示，"III期POETYK-PSO临床研究项目表明，deucravacitinib在包括皮损清除和症状改善等多个关键终点显示出显著且持久的疗效。这些研究结果对于那些一直在企盼通过更高效且便捷口服疗法来控制这一严重慢性免疫介导疾病的皮肤科医生和患者来说，格外具有意义。"

　　研究中，deucravacitinib最常报告的不良反应为呼吸道感染（18.9%），其中以鼻咽炎最为常见。Deucravacitinib组严重感染的发生率为0.6%，安慰剂组为0.5%。大部分为非严重感染，严重程度为轻度至中度，且未导致deucravacitinib停药。在治疗的前16周内，29.1%接受deucravacitinib治疗的患者发生感染，安慰剂组为21.5%。Deucravacitinib组的感染发生率和严重感染发生率至52周没有增加。Deucravacitinib的长期安全性与既往经验相似且一致。

　　"因为肉眼可见的斑块，瘙痒等症状，以及伴随而来的污名化和孤立感，银屑病会极大影响个人的身体、情感和精神生活。"国际银屑病协会联合会（IFPA）执行主任Frida Dunger Johnsson表示，"许多中重度银屑病患者仍未得到治疗、治疗不足、或对目前的治疗方案不满意，他们对更高疗效的治疗方案存在迫切需求。很高兴我们能拥有这一全球首创的每日一次口服疗法，帮助斑块状银屑病患者和医生携手达到症状缓解和疾病改善的目标。"

　　百时美施贵宝由衷感谢所有参与POETYK PSO临床研究项目的患者和研究人员。

　　关于POETYK PSO临床研究项目

　　POETYK PSO是用以评估选择性TYK2抑制剂deucravacitinib疗效和安全性的临床研究项目。两项全球多中心、随机、双盲III期研究POETYK PSO-1（NCT03624127）和POETYK PSO-2（NCT03611751）旨在评估deucravacitinib（6 mg，每日一次）对比安慰剂和阿普米司特（30 mg，每日两次）用于治疗中重度斑块状银屑病患者的疗效和安全性。其中POETYK PSO-1共入组666名患者，POETYK PSO-2共入组1,020名患者。POETYK PSO-2还包括第24周后的随机撤药和再治疗阶段[1],[2]。

　　POETYK PSO-1和POETYK PSO-2研究的共同主要研究终点均为：与安慰剂相比，在第16周达到PASI 75（银屑病面积与严重程度指数评分改善至少75%）和静态医生总体评估评分0或1分（sPGA 0/1，皮损清除/基本清除）的患者比例。关键次要研究终点包括与阿普米司特相比，在第16周达到PASI 75、PASI 90和sPGA 0/1的患者比例，以及评估deucravacitinib对比安慰剂和阿普米司特的其他指标。

　　两项临床研究中，治疗16周和24周时，deucravacitinib治疗组达到sPGA 0/1、PASI 75和PASI 90的患者显著更多。应答可持续至第52周：POETYK PSO-1研究中，接受deucravacitinib并在第24周时达到PASI 75的患者中，有82%（187/228）在第52周时维持应答；在POETYK PSO-2研究中，80%（119/148）继续接受deucravacitinib治疗的患者维持PASI 75应答，而在撤药的患者中这一比例为31%（47/150）。

　　使用了无应答插补法进行分析；在终点前停止治疗或退出研究，或数据缺失的患者被计为无应答患者。

　　a.对比deucravacitinib和安慰剂的共同主要终点

　　b.n=504（部分患者因新冠大流行而错过了疗效评估）

　　c.Deucravacitinib对比安慰剂、及deucravacitinib对比阿普米司特的p值≤0.0001

　　d.Deucravacitinib对比阿普米司特的p值<0.001

　　e.Deucravacitinib对比阿普米司特的p值<0.01

　　在完成为期52周的POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的研究后，患者可参加POETYK PSO长期扩展（LTE）试验（NCT04036435），以开放标签形式继续接受deucravacitinib（6 mg，每日一次）治疗。（截至LTE试验2年数据发表时）共计1,221名患者参加了LTE试验，并接受了至少1次deucravacitinib治疗。研究使用治疗失败规则（TFR）插补法来分析疗效，同时使用改良无应答插补法和实际观察法进行了敏感性分析，这些分析已用于其他药剂的类似分析。

　　除POETYK PSO-1、POETYK PSO-2和POETYK PSO-LTE外，百时美施贵宝目前还开展了另外两项III期研究以评估deucravacitinib用于银屑病治疗的情况，它们分别是POETYK PSO-3（NCT04167462）和POETYK PSO-4（NCT03924427）[1],[2]。

　　关于银屑病

　　银屑病是一种常见的慢性、系统性免疫介导疾病，严重损害患者的身体健康、生活质量和工作效率[3]-[6]。作为一个全球性严重问题，全世界至少1亿人受到各类银屑病的影响，其中欧洲约有1,400万人，美国约有750万人[7]-[8]。近四分之一银屑病患者的疾病严重程度为中度至重度[9]。高达90%的银屑病患者为寻常型银屑病或斑块状银屑病，其特征是界限清楚的圆形或椭圆形斑块，表面通常覆有银白色鳞屑[5],[8],[10]-[13]。尽管目前已有有效的系统性治疗方案，但许多中重度银屑病患者仍未得到充分治疗甚至未经治疗，且目前的治疗方案并无法满足其治疗需求14-15。银屑病影响患者的情绪健康，带来日常与职场的社交压力，造成生活质量下降[16]-[18]。此外，银屑病还与多种可能影响患者健康的合并症相关，包括银屑病关节炎、心血管疾病、代谢综合征、肥胖、糖尿病、炎症性肠病和抑郁症[3],[18],[19]。

　　关于deucravacitinib

　　Deucravacitinib是一种具有独特作用机制的口服、选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，也是一类新的小分子药物代表。它是首个正在进行多种免疫介导疾病临床研究的选择性TYK2抑制剂。百时美施贵宝的科学家们设计deucravacitinib来选择性地靶向TYK2，从而抑制IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）的信号传导，而这些细胞因子都是参与多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子。Deucravacitinib通过与TYK2的调节结构域结合实现高度选择性，促成对TYK2及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，deucravacitinib选择性地抑制TYK2。在治疗剂量下，deucravacitinib不会抑制JAK1、JAK2或JAK3。

　　参考资料：