哈尔滨医科大学杜智敏教授领衔完成的国家自然基金课题《M3受体——心肌保护的新靶点》，近日获得2012年度教育部高等学校自然科学奖一等奖。本项成果首次证实心脏M3受体在病理状态下为负性肌力和负性频率作用，即激动M3受体可缩短动作电位时程，减慢窦性心律，由此合理阐明了心血管疾病的发病机制，为临床研发更加有效的治疗药物提供了科学依据。上述成果相关论文已相继在《分子医学》、《公共科学图书馆·综合》、《英国药理学杂志》等国际期刊上发表。

    杜智敏科研团队在国家自然基金支持下，建立心律失常、心肌缺血、心肌肥厚的动物模型，深入观察M3受体激动剂和拮抗剂的干预作用。结果表明，激动M3受体通过抗细胞凋亡、缓解细胞内钙超载、降低氧化应激水平、纠正离子通道失衡等多条途径起到抗心肌缺血、心肌肥厚、心律失常的效果。研究还首次发现，M3受体具有模拟晚期缺血预适应作用，可以上调热休克蛋白70和环加氧酶2，调节蛋白激酶C—ε和β—链蛋白的活化、表达，从而减少缺血所致的心肌损伤。

    课题组还发现，激动M3受体可抑制微小核苷酸miR—1及miR—376b—5p的表达，有助于抗心律失常及抗心肌缺血；首次阐明了微小核苷酸与M3受体抗心律失常和心肌缺血保护作用的关系，对在分子水平全面认识心肌损伤发病机制具有重要的理论价值。同时，体内外实验均证明，激动M3受体可降低心肌肥厚标志物心房利钠肽和β—肌球蛋白重链的表达水平。课题组还运用转基因技术首次成功建立心肌M3受体转基因鼠和转基因H9c2细胞系，为进一步探寻心脏M3受体的功能提供了理想的动物模型和细胞模型。