今天是“世界阿尔茨海默病日”。阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)被人们广泛称为老年痴呆病，直到1910年才被命名为阿尔茨海默病。据2015年数据，全球痴呆患者人数已达4680万人，其中50%～75%为AD患者。至2030年可达7600万，2050年达1.35亿，其中每4秒钟就会新增一例AD患者。目前，基于庞大的人口基数，我国AD患者人数已居世界第一。

　　AD是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空感觉损害、执行功能障碍，以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。此症不仅患者备受折磨，还给家属和社会造成沉重负担。

　　没有真正的AD治疗药

　　AD治疗药物的研究开发从未停止过，但迄今少有收获。严格地说，尚没有一种真正的(即可阻止发展进程的)AD治疗用药，像最重磅级胆碱酯酶抑制剂类多奈哌齐(Donepezil，品牌产品Aricept，为2011年全球最畅销AD药)和美金刚(Memantine，原创品牌产品Namenda，2015年世界销售额13.16亿美元，排名第84位)等，也仅能改善症状而已。因此，AD药物的研究开发刻不容缓。鉴于此，本文拟对AD药物研究领域的最新动态作简要介绍，希冀对国内同行有所助益。

　　Aβ特异性单抗崎岖路

　　AD的致病机理非常复杂，迄今尚不明确，有多种学说，其中β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)学说和Tau蛋白学说占主导地位。

　　针对Aβ学说的免疫调节功能药物研发，理论上很有前途，但迄今为止多为失败的消息。针对病理机制的药物研究开发从未停止过，但道路崎岖不平。

　　2012年，礼来公司和辉瑞公司各自研究开发、早期试验显示希望的抗淀粉样β蛋白单克隆抗体solanezumab和bapineuzumab在Ⅲ期临床试验中遭致失败(未能改善AD患者的认知功能)。2014年，罗氏公司gantenerumab的Ⅲ期临床试验也难逃厄运。而由瑞士AC Immune开发、后转让给基因泰克公司的crenezumab更是在Ⅱ期研究中夭折。

　　礼来在对两项试验数据所作的二次分析显示，与安慰剂相比，使用solanezumab的中度AD亚组中有34%认知能力下降得以延缓，18%行为能力下降得以延缓。这提振了继续开发的信心，并意识到Aβ在AD早期发挥启动发病作用。但是，一旦病程启动，继发于Aβ的一系列病理过程(如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等)将自身形成恶性循环而不再依赖于Aβ。

　　基于此，礼来公司已将solanezumab用于早期AD患者。据2015年7月公布的数据，solanezumab通过作用于患者大脑变性的蛋白帮助细胞存活。中度AD患者早期接受solanezumab治疗后认知能力和行为能力上都有改善。这是首次有数据显示抗淀粉样蛋白药物能延缓AD疾病进程。礼来公司已经重整旗鼓，对solanezumab更多研究正在进行中(已完成4项，另有7项正在进行或筹措中)。

　　罗氏公司也试图让gantenerumab“复活”，进一步的临床试验正在积极进行中(已完成4项研究，另有5项正在进行或筹措中)。

　　BACE抑制剂被寄予厚望

　　从所罗列的临床试验项目可以看出，临床试验要求有不同类型的人群参与，AD药物开发的难度可见一斑。

　　BACE(β-分泌酶裂解酶)抑制剂是一类能够阻断β-淀粉样前体蛋白裂解酶1的药物，它可中断β淀粉样蛋白在患者大脑中沉积，防止斑块形成。如果AD的淀粉样蛋白假说是正确的，就可中断这个导致此症患者大脑神经元的变性，理论上有助于延缓或停止AD进程。

　　这类药物被寄予厚望，被认为是AD治疗的未来。相对于Aβ特异性单抗需要注射给药，BACE抑制剂可口服用药，从而增加患者顺应性。

　　目前，几家公司的BACE抑制剂项目进展顺利：卫材、安进的BACE抑制剂E2609处于Ⅲ期临床阶段;阿斯利康、礼来的AZD3293(LY3314814)处在Ⅱ/Ⅲ期阶段;默克的MK-8931(verubecestat)亦在Ⅱ/Ⅲ期阶段;安进、诺华的CNP520相对滞后，处于Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。

　　对AD发病机制方面也有所发现，也许可能为新药研究开发和此症的治疗带来突破。两种现有的药物被发现有治疗AD的活性，或许可以另辟蹊径，同样应该引起关注。