《Developmental Cell 》杂志
近日，来自同济大学医学院癌症中心王平课题组开展了一项新研究，该研究的主要方向是从蛋白质翻译后修饰的角度阐明了
肿瘤干细胞调控的新机制及其在肿瘤发生发展中的作用。
相关文章已经发表在12月27日最新一期《Developmental Cell 》杂志上。
同济大学王平教授长期致力于研究泛素化修饰与肿瘤微环境调控。他们经过研究发现干性因子NANOG可被Rbx1-Cul3-SPOP E3泛素连接酶复合体介导发生泛素化降解，进而抑制前列腺癌干细胞的自我更新和成瘤能力。
斑点型POZ蛋白（SPOP）是前列腺癌中发生突变频率最高的基因之一，突变率为10%-15%，其MATH结构域是突变热点，SPOP突变型的前列腺癌恶性程度更高，预后更差。进一步的实验结果表明SPOP通过MATH结构域结合NANOG，SPOP发生突变后丧失对底物的结合能力，而导致癌蛋白底物的累积，前列腺癌中最常见的SPOP突变体（Y87N/C、F102C和F133V/L）都丧失了结合并泛素化降解NANOG的能力。
SPOP通过识别并特异性结合底物蛋白序列中的降解决定子基序，进而促进底物蛋白的降解，进一步研究发现NANOG的N端序列含有一个保守的SPOP降解决定子（SBC）66PDSST70，缺失该基序后NANOG丧失与SPOP结合的能力，半衰期明显延长。另外，肿瘤相关的NANOG突变体S68Y与SPOP的结合能力明显减弱，从而不能被SPOP介导发生泛素化降解，并显着增强前列腺癌干细胞活性。
NANOG的SBC基序富含丝/苏氨酸，是潜在的磷酸化位点，质谱数据表明在生理状况下该基序可发生磷酸化修饰，NANOG-Ser68的磷酸化修饰可显着增强其蛋白质稳定性。
进一步的研究发现AMPK-BRAF信号通路可抑制NANOG-Ser68的磷酸化，并增强NANOG与SPOP的结合能力，从而下调NANOG的蛋白水平，AMPK激活剂Metfomin和AICAR可抑制NANOG-Ser68的磷酸化，促进NANOG的泛素化降解，从而抑制肿瘤干细胞的活性，为靶向肿瘤干细胞治疗提供了潜在的靶点。
<研究示图>
肿瘤干细胞是导致肿瘤产生耐药性、潜伏及转移的关键因素，因此，如何利用肿瘤干细胞进行靶向治疗是非常重要的。科研人员发现，转录因子NANOG对维持肿瘤细胞的干性起到不可或缺的作用，它的表达可以作为多种癌症的恶性程度和预后不良反应的标志。
因此，揭示转录因子NANOG的表达调控机制是有助于找到靶向肿瘤干细胞的有效药物靶。转录因子NANOG具有半衰周期短，降解合成周转迅速的特点，科研人员通过研究发现，NANOG的蛋白稳定性是调控其在肿瘤细胞中蛋白量的关键因素。
同济大学王平教授、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授和上海第十人民医院葛欣副研究员为本文共同通讯作者。王平教授课题组王欣波、金佳丽和赵琳琳以及叶定伟教授课题组万方宁为本文共同第一作者。
