清华大学医学院颜宁教授团队近日在研究解构电压门控钙离子通道（voltage-gated calcium，Cav）方面有了新的突破，该研究为我们展示了不同亚家族之间的特性，为治疗各类Cav通道疾病提供了新的方向。该研究以“加快评审文章”（Accelerated Article Preview）形式发表在顶尖医学期刊《Nature》上，获得了广泛关注。

　　Cav介导钙离子进入细胞，参与多种重要的生理过程，包括基因表达、分泌、细胞死亡等。Cav功能异常或紊乱，可导致神经、心血管等多种系统的疾病。正因为如此，Cav成为了重要的药物研究靶标。对其结构和功能特征的全面了解，可以为研发人员发现新药提供指导。

　　多年来，颜宁教授的研究组在解构Cav通道的征程上多次取得关键突破。哺乳动物细胞上已鉴定出的Cav有10种亚型，可分为Cav1、Cav2和Cav3三个亚家族。其中对Cav1.1亚基结构的分析早在数年前接连发表于《科学》和《自然》；Cav1.1结合不同拮抗剂和激动剂的高分辨率结构，则在今年早些时候发表于《细胞》。这些工作均为理解Cav的机理打下基础。

　　此次报道的工作中，研究团队聚焦Cav3.1通道。与高电压激活的Cav1不同，Cav3.1属于低电压激活通道的代表成员，其活化、失活和离子传导特性有其独特的特征。而且，Cav3在序列的一致性和相似性上与其他两大Cav家族只有20%和45%左右，预示着在蛋白三维结构上也可能有明显差别。

　　研究人员利用冷冻电镜技术，测定了重组表达的人类Cav3.1蛋白的结构，分辨率达到3.3埃。这一结果后续可以为疾病相关的Cav3突变体提供结构检查的框架。

　　此外，研究团队使用了一种高度选择性的Cav3阻滞剂Z944，捕获了Cav3.1与Z944相结合时的复合体冷冻电镜结构，分辨率达3.1埃。

　　Z944是一种已进入2期临床试验的候选药物，用于治疗癫痫和神经痛，然而其特异性结合位点和亚型选择性的分子基础过去并不清楚。此次获得的复合物结构显示出，Cav3重复折叠间的膜内开口是特异性的可成药位点。而结合配体后的结构变化强调，先导化合物与目标蛋白的复合物结构对于药物设计来说至关重要。

　　再生医学网认为，与其生理重要性相一致,Cav通道的异常调节或功能障碍与多种神经、心血管、肌肉和精神疾病相关，如心律失常、偏头痛、癫痫发作、低钾性周期性麻痹等，颜宁教授团队的这一最新研究，或许能够为治疗这些疾病提供新的治疗策略。